O papel do fator inibitório da migração de macrófagos (MIF) na modulação de macrófagos associados ao tumor em carcinoma epidermoide da cavidade bucal

Autor(es)

Mariana Barbosa de Souza Rizzo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD)
• Data de defesa: 2019-10-31

Membros da banca

Marcos Brasilino de Carvalho; Gilberto de Castro Junior; Adriana Madeira Álvares da Silva

• Orientador: Marcos Brasilino de Carvalho

Resumo

INTRODUÇÃO. A inflamação está presente nas diferentes etapas da carcinogênese e da progressão da maioria das neoplasias malignas. A inflamação associada ao câncer, incluídos aqui os macrófagos associados ao tumor, assume mecanismos diversos dependendo do tipo e frequência de estímulos recebidos, podendo assim apresentar funções anti ou pro-tumorais. A proteína MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor) exerce papel ativo na modulação da resposta imunológica tumoral e estudos tem demonstrado que pode induzir fenótipo imunossupressor e pro-tumoral em macrófagos situados no estroma de neoplasias malignas. Entretanto, esse fenômeno ainda e pouco compreendido nos tumores de cabeça e pescoço, particularmente em carcinoma epidermóide da cavidade bucal (CECB). OBJETIVOS. Esse estudo objetivou avaliar a modulação do fenótipo de macrófagos por células de CECB e o papel da proteína MIF nesse mecanismo. METODOS. Nos modelos murinos, macrófagos da linhagem RAW 264.7 e macrófagos derivados da medula-óssea de camundongos C57BL/6 WT, MIFKO ou CD74KO foram cocultivados com células de câncer bucal SCCVII. Nos modelos humanos, macrófagos derivados de monócitos do sangue periférico de 3 doadores saudáveis e macrófagos derivados da linhagem de monócitos U937, foram cocultivados com células de câncer bucal SCC9 e/ou SCC25. Quando desejado para o experimento, inibição da proteína MIF foi feita por tratamento com 4-IPP e o tratamento com IL-4 foi utilizado para induzir o perfil alternativo de macrófagos. O perfil fenotípico dos macrófagos foi avaliado por qRT-PCR e/ou WB. RESULTADOS. Nos modelos murinos estudados, CECB induziu a alteração fenotípica de macrófagos e esse efeito foi predominantemente dependente da expressão macrofágica da proteína MIF. IL4 e células de CECB mostraram colaborar para a indução de níveis ainda mais altos de expressão de ARG1 por macrófagos e essa ativação também foi dependente da proteína MIF. Nos modelos humanos células de CECB foram capazes de induzir marcadores de fenótipo alternativo em macrófagos derivados de monócitos de sangue periférico de diferentes indivíduos e também em macrófagos derivados de monócitos U937. A participação da proteína MIF na indução do fenótipo alternativo por CECB ou IL4 foi observada, mas não foi consistente entre os diferentes modelos humanos estudados. CONCLUSOES. CECB induz a expressão de marcadores de fenótipo imunossupressor e pro-tumoral em macrófagos murinos e humanos. A proteína MIF mostrou participar da modulação de macrófagos por CECB, podendo ser um alvo potencial na inibição de macrófagos associados ao tumor como intervenção terapêutica para esta neoplasia (AU)

• Processo FAPESP: 15/02584-5 - O papel do Fator Inibitório da Migração de Macrófagos (MIF) na modulação do infiltrado inflamatório tumoral e na progressão do carcinoma epidermoide da cavidade bucal
• Beneficiário: MARIANA BARBOSA DE SOUZA RIZZO
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado