Distúrbio da coagulação na malária cerebral experimental

Autor(es)

Ana Carolina Andrade Vitor Kayano

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2016-04-26

Membros da banca

Fabio Trindade Maranhão Costa; Robson de Queiroz Monteiro; Claudio Romero Farias Marinho; Fernanda Loureiro de Andrade Orsi; Selma Giorgio

• Orientador: Fabio Trindade Maranhão Costa

Resumo

A malária cerebral (MC) é a mais grave complicação resultante da infecção por Plasmodium falciparum, levando a óbito milhares de pessoas todos os anos. Apesar dos avanços científicos para desvendar os fatores responsáveis pela MC, sua patogênese não é bem compreendida. MC é uma síndrome multifatorial envolvendo o sequestro de parasitos na microvasculatura e o aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias. Estes fatores, apesar de não estar claro como estão orquestrados, acarretam em disfunção endotelial e coagulopatia, contribuindo de maneira significativa no comprometimento clínico. Sendo assim, o entendimento dos mecanismos relacionados à coagulopatia na malária cerebral abre novas perspectivas para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas. Neste trabalho utilizamos o modelo de malária cerebral pela infecção de camundongos C57BL/6 por Plasmodium berghei ANKA (PbA). Com o intuito de assegurar se a malária cerebral experimental (MCE) estaria marcada por uma disfunção no processo de coagulação, similar às infecções em humanos, animais infectados com PbA foram submetidos à cirurgia para indução fotoquímica do trombo arterial e o tempo de formação do trombo foi determinado. Estes ensaios mostraram que na MCE existe um fenótipo pró-trombótico dependente de células imunocompetentes e cepa específica, uma vez que animais infectados por P. berghei NK65 (linhagem que não causa malária cerebral) não apresentaram disfunção equivalente. Ainda, a presença do parasito parece ser fundamental no processo de coagulopatia, assim como de linfócitos T CD8+. A disfunção da hemostasia também foi demonstrada no cérebro desses animais através do aumento da expressão de icam1, tf e epcr e do elevado tempo de retenção das plaquetas nos vasos cerebrais. Além disso, o aumento do complexo trombina-antitrombina e do tempo de lise da euglobulina, juntamente com os níveis elevados do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1), indicam uma hipercoagulabilidade, com ativação da coagulação associada à diminuição da degradação de fibrina. Para determinar se este fenótipo estaria relacionado ao desenvolvimento da doença, os animais foram tratados com ácido tranexâmico (inibidor do sistema fibrinolítico) e posteriormente infectados por PbA. Os camundongos apresentaram uma morte prematura em relação aos não tratados, bem como um aumento da expressão de tnfa, ifng e prf1. Além disso, camundongos deficientes em PAI-1 (PAI-/-) infectados por PbA não sucumbiram a MCE e essa proteção foi associada com níveis baixos de moléculas inflamatórias e prevenção da ativação endotelial. Isso mostra que a MCE, assim como a disfunção endotelial, é dependente da presença de PAI-1. Coletivamente, estes achados abrem novas perspectivas para o entendimento fisiopatológico da malária cerebral e no desenho de novas abordagens terapêuticas (AU)

• Processo FAPESP: 10/18570-0 - Distúrbio da coagulação na malária cerebral experimental
• Beneficiário: Ana Carolina Andrade Vitor Kayano
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado