Marinoquinolinas como uma nova classe de compostos antiplasmodiais: relação estrutura-atividade e investigação do mecanismo de ação

Autor(es)

Patrícia Santos Barbosa

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química
• Data de defesa: 2022-05-23

Membros da banca

Carlos Roque Duarte Correia; Júlio Cezar Pastre; Ronaldo Aloise Pilli; Daniela Barretto Barbosa Trivella; Anna Caroline Campos Aguiar

• Orientador: Carlos Roque Duarte Correia

Resumo

A malária, uma doença parasitária causada por diferentes espécies do gênero Plasmodium, foi responsável em 2020, por apróximadamente 627 mil mortes e 240 milhões de casos no mundo. Venezuela, Bolivia e Brasil são responsáveis por 77% dos casos na região das Américas. Devido aos casos de resistência aos principais fármacos antimalariais, incluindo derivados da artemisinina, a terapia da malária é, atualmente, um desafio. Uma das estratégias utilizadas para solucionar esse problema é a descoberta de fármacos com alvos terapêuticos não envolvidos nos mecanismos de resistência já desenvolvidos pelas espécies de Plasmodium. Dentro desse contexto, as marinoquinolinas, alcaloide contendo o núcleo 3H-pirrolo[2,3-c]quinolina, surgem como uma alternativa na descoberta de novos fármacos antimalariais. A aplicação do planejamento de fármacos baseado no ligante resultou na descoberta de um novo composto hit, chamado de MQ-30, com alta potência e seletividade. A presença do carbamato na estrutura da MQ-30 foi associada à potência em escala nanomolar. Dando continuidade a esse estudo, esse trabalho de doutorado demonstra o potêncial de marinoquinolinas como uma nova classe de compostos antiplasmodiais, por meio de estudos de relação estrutura-atividade qualitativos e investigações do mecanismo de ação. Em um primeiro momento, foi desenvolvido um estudo sobre a importância do carbamato na estrutura da MQ-30 através da síntese de novos derivados, utilizando as técnicas clássicas de química medicinal de variação do substituinte alquílico, alongamento da cadeia e bioisosterismo. Novos derivados marinoquinolínicos foram obtidos sintéticamente empregando carbamatos com diferentes cadeias alquílicas e ureias, apresentando desde a ausência de atividade inibitória até alta potência. Assim, foram obtidas evidências sobre a importância da estrutura presente no carbamato terc-butílico para a potência do composto hit MQ-30, resultando na descoberta de quatro novas estruturas marinoquinolínicas com promissora atividade antiplasmodial. Em seguida, novos derivados marinoquinolínicos foram obtidos a fim de se empregar a autofluorescência dessa classe de compostos na investigação do mecanismo de ação. Utilizando o bioisosterismo entre carbamatos e amidas, foram obtidos novos derivados através do acoplamento no núcleo marinoquinolínico com aminoácidos. Essa série forneceu dez novos derivados com atividade inibitória submicromolar, sendo um desses análogos escolhido como composto-sonda para os estudos de imageamento e bioquímicos. O composto escolhido apresentou características farmacológicas adequadas, bem como similaridade estrutural com a MQ-30. Como resultado desse estudo, foi possível obter insights de que a classe de marinoquinolinas pode estar atuando como agentes antiplasmodiais através da inibição de cisteíno-proteases, num mecanismo de ação secundário. A ferramenta empregada na investigação do alvo terapêutico foi a docagem molecular reversa num modelo de inteligência artificial. Os estudos in silico realizados internamente pela empresa Selvita S.A. indicaram que a proteína PfPKG pode ser um alvo terapêutico importante para a classe de marinoquinolinas. Dessa forma, estudos bioquímicos devem ser realizados para investigação desse alvo. Ressalta-se que toda a parte biológica descrita nessa tese foi realizada em colaboração com o grupo de pesquisa do Prof. Rafael Guido (IFSC/USP) e seus colaboradores. A colaboração do Prof. Carlos Correia com o Prof. Rafael Guido faz parte do CEPID-CIBFar (projeto número 2013/07600-3) (AU)

• Processo FAPESP: 18/03143-0 - Desenvolvimento de novas marinoquinolinas como agentes antimalariais: planejamento, síntese e avaliação biológica
• Beneficiário: Patricia Santos Barbosa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado