Caracterização do metabolismo das células satélites da musculatura esquelética: papel do aldeído como sinalizador metabólico

Autor(es)

Katia Maria Gomes Andrade

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2020-04-30

Membros da banca

Julio Cesar Batista Ferreira; Guilherme Giannini Artioli; Fabiana de Sant'Anna Evangelista; Anselmo Sigari Moriscot

• Orientador: Julio Cesar Batista Ferreira

Resumo

As células satélites são células-tronco da musculatura esquelética que possuem um importante papel no processo de regeneração. O reparo da musculatura esquelética ocorre por meio de uma cascata de sinalização bem orquestrada que recupera a fibra muscular lesada e mantêm o nicho das células-tronco. Estudos recentes apontam que o metabolismo pode regular tanto o estado de ativação das células satélites como a sua divisão celular, processo este que interfere diretamente no nicho das células satélites. Outro processo que modula o estado de ativação das células satélites é o aumento de espécies reativas de oxigênio com alterações no estado de quiescência e capacidade de auto-renovação. Sabemos que as espécies reativas de oxigênio podem gerar aldeídos tóxicos que interagem com proteínas, DNA e lipídeos, prejudicando suas funções. No entanto, não está claro qual o papel dos aldeídos na ativação e manutenção das células satélites. A principal enzima responsável pela remoção de aldeídos tóxicos, como o 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), é a aldeído desidrogenase 2 (ALDH2). Essa é uma importante enzima mitocondrial associada a detoxicação celular, sendo que alterações no seu funcionamento estão relacionadas ao aparecimento/agravamento de algumas patologias, como a insuficiência cardíaca e doença arterial periférica. Diante disso, o nosso objetivo é caracterizar o perfil das células satélites/mioblastos/miotubos de camundongos knock-in para a ALDH2 (animais que apresentam atividade da ALDH2 reduzida), bem como sua suscetibilidade à sobrecarga de aldeído associada à degeneração da musculatura esquelética. Hipotetizamos que o excesso de aldeídos prejudica a biologia das células satélites. De fato, nossos resultados apontam que o tratamento agudo de células C2C12 (indiferenciadas) com 4-HNE reduz o metabolismo bioenergético mitocondrial, a capacidade de proliferação celular e alterar o ciclo celular. Além disso, observamos também diferenças no número de células satélites residentes na musculatura dos camundongos ALDH2 knock-in e redução na taxa de proliferação. Em mioblastos isolados observamos uma menor capacidade bioenergética mitocondrial, associada a um menor conteúdo mitocondrial dos camundongos ALDH2 knock-in comparado com o selvagem. Já os miotubos dos camundongos ALDH2 knock-in apresentam uma diferenciação antecipada, associados à redução no consumo de oxigênio. Curiosamente os mioblastos dos camundongos ALDH2 knock-in heterozigotos apresentam uma mudança no metabolismo representado pela redução do consumo de oxigênio e aumento da glicólise, o que justifica em parte a diferenciação antecipada. Nossos resultados em conjunto sugerem que tanto o excesso de aldeídos quanto a redução da atividade e expressão da ALDH2 afetam negativamente a biologia das células satélites. (AU)

• Processo FAPESP: 14/15187-1 - Caracterização do metabolismo energético e balanço redox das células satélites musculares esqueléticas: papel do aldeído como sinalizador metabólico
• Beneficiário: Kátia Maria Gomes Andrade
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado