Influência das vias de sinalização de STAT3 e STAT6 em células dendríticas convencionais do tipo 1 e 2 na instrução da polarização da resposta de células T auxiliares.

Autor(es)

Fernando Bandeira Sulczewski

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2021-08-03

Membros da banca

Silvia Beatriz Boscardin; Claudia Ida Brodskyn de Assis; Cristina Beatriz Cazabuena Bonorino; Ana Paula Lepique

• Orientador: Silvia Beatriz Boscardin

Resumo

No baço de camundongos encontram-se principalmente dois subtipos de células dendríticas convencionais (cDCs) conhecidas como cDC1s e cDC2s. As cDC1s expressam o receptor endocítico DEC205 e a cadeia alfa do receptor CD8 (DEC205 + CD8 + , enquanto as cDC2s expressam o receptor endocítico DCIR2, mas não expressam a molécula CD8 (DCIR2+CD8-). As cDC1s tem capacidade de promover respostas de linfócitos T CD4 e também T CD8+ pois são capazes de fazer apresentação cruzada de antígenos extracelulares. Já as cDC2s estão mais associadas com a instrução de células T CD4+. Recentemente, através do direcionamento de um antígeno para cada um desses subtipos utilizando anticorpos monoclonais quiméricos, identificamos que cDC1s e cDC2s induzem respostas distintas de células T auxiliares. Então, para entender melhor os mecanismos que os diferentes subtipos de cDCs utilizam para induzir as distintas respostas, neste estudo avaliamos o papel das vias de sinalização de STAT3 e STAT6 em cDC1s e cDC2s. O objetivo foi estudar a influência dessas vias de sinalização na capacidade que cada subtipo de DC possui de instruir respostas de células T auxiliares. Para isso, utilizamos camundongos em que a molécula STAT3 é deletada especificamente nas DCs e camundongos STAT6 nocaute. Inicialmente avaliamos se a deleção de STAT3 ou de STAT6 prejudicaria a diferenciação de cDCs. Os resultados mostram que os números de cDC1s e cDC2s esplênicas dos camundongos deficientes de STAT3 ou STAT6 foram semelhantes aos animais controle. Também foi avaliado se essas vias de sinalização alteram a maturação de cDCs analisando a expressão de moléculas coestimulatórias após a administração de um adjuvante: tanto as cDCs deficientes de STAT3 quando as cDCs deficientes de STAT6 sofrem maturação de forma semelhante às cDCs que sinalizam pelas vias de STAT3 e STAT6. Para estudar a influência das vias de STATs na instrução de células T CD4+ por ambos os subtipos de cDCs in vivo, utilizamos a estratégia de direcionamento de antígenos para cDC1s e cDC2s via os receptores DEC205 e DCIR2, respectivamente. Nossos resultados mostram que, na ausência da via de sinalização de STAT3, o direcionamento de antígenos para cDC2s induziu frequências similares de células TFH entre os grupos que sinalizam ou não via STAT3. No entanto, a respostas de células TH1 e TFH promovidas após o direcionamento de antígenos para cDC1s foram significativamente menores nos camundongos deficientes de STAT3. Por outro lado, na ausência da sinalização por STAT6, quando o antígeno foi direcionado para cDC2s, as respostas de células TFH, de células B do centro germinativo estavam significativamente menores. Com isso, pode-se concluir que a sinalização de STAT3 e STAT6 não controla a diferenciação nem a maturação de cDCs esplênicas. No entanto, a via de sinalização de STAT3 estimula cDC1s a promoverem respostas de células TH1 e de células TFH, enquanto a via de STAT6 modula a promoção de respostas mediadas por cDC2s. (AU)

• Processo FAPESP: 18/00145-2 - Influência das vias de sinalização de STAT1, STAT3, STAT5 e STAT6 em células dendríticas convencionais na instrução da resposta de células T auxiliares
• Beneficiário: Fernando Bandeira Sulczewski
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado