Genótipo e fenótipo de pacientes latino-americanos com deficiência de CD40L e novos mecanismos imunopatológicos associados à doença

Autor(es)

Tábata Takahashi França

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2021-10-08

Membros da banca

Antonio Condino Neto; Niels Olsen Saraiva Câmara; Carolina Sanchez Aranda Lago; Thiago Andrade Patente

• Orientador: Antonio Condino Neto; Otávio Cabral Marques

Resumo

Pacientes com deficiência de CD40L apresentam manifestações clínicas graves e heterogêneas, além de maior suscetibilidade a infecções de repetição causadas por diferentes classes de microrganismos, que se apresentam já nos primeiros anos de vida e contribuem de maneira significativa para a mortalidade desses indivíduos. Uma das características clínicas mais marcantes da deficiência de CD40L é a neutropenia, manifestação hematológica que afeta aproximadamente 70% dos indivíduos com a doença. Os neutrófilos são a primeira linha de defesa contra patógenos, mediando reações inflamatórias e participando do controle de infecções. Essas células são produzidas na medula óssea em um processo denominado granulopoiese, no qual as células progenitoras se diferenciam sequencialmente até atingirem o estágio final de neutrófilos maduros. Nosso grupo demostrou anteriormente que, além de apresentar alterações no número de neutrófilos, pacientes com deficiência de CD40L apresentam neutrófilos circulantes com respostas efetoras prejudicadas, sugerindo falhas no desenvolvimento celular. Assim, o presente trabalho teve duas linhas principais de estudo: a caracterização clínica, laboratorial e genética de pacientes latino-americanos deficientes de CD40L e a investigação dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento e tráfego de neutrófilos na deficiência de CD40L. Para tanto, analisamos dados retrospectivos de 50 pacientes latino-americanos afetados pela síndrome e investigamos o efeito da deficiência de CD40L no desenvolvimento e tráfego de neutrófilos por meio de avaliações funcionais e análise do transcriptoma de neutrófilos de pacientes com deficiência de CD40L e camundongos nocaute para o gene Cd40lg (camundongos CD40L-/-) Clinicamente, caracterizamos a maior coorte de pacientes latino-americanos com deficiência de CD40L, descrevemos seis novas variantes no CD40LG e apresentamos o maior número de patógenos já relatado em uma única coorte de pacientes com deficiência de CD40L. Os resultados experimentais revelaram que os neutrófilos de pacientes com deficiência de CD40L apresentaram defeitos na migração in vitro, mecanismo imunopatológico até então não descrito na síndrome. Além disso, camundongos CD40L-/- apresentaram desregulação na geração de neutrófilos na medula óssea e redução no número celular em órgãos periféricos. Corroborando esses resultados, a análise do transcriptoma de neutrófilos de camundongos CD40L-/- e pacientes com deficiência de CD40L aponta para desregulação na granulopoiese e tráfego celular. Juntos, os resultados obtidos apontam para defeitos na geração e distribuição dos neutrófilos na ausência de CD40L. A caracterização clínica e a elucidação dos mecanismos envolvidos na deficiência de CD40L contribuem para o melhor entendimento dos mecanismos imunopatológicos associados à doença e permite o avanço no conhecimento sobre o papel do CD40L no desenvolvimento celular e na resposta imune. (AU)

• Processo FAPESP: 17/04187-9 - Avaliação funcional de neutrófilos em pacientes com deficiência de cd40l
• Beneficiário: Tábata Takahashi França
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado