S100A9 induz a cronificação da inflamação psoriasiforme pelo aumento da imunidade do tipo 3 dependente de IL-23

Autor(es)

Bruno Marcel Silva de Melo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2023-01-25

Membros da banca

José Carlos Farias Alves Filho; Marcelo Torres Bozza; João Santana da Silva; Mauro Martins Teixeira

• Orientador: José Carlos Farias Alves Filho

Resumo

A psoríase (Ps) é a doença inflamatória crônica da pele mais prevalente, afetando aproximadamente 2-3% da população mundial. A etiologia da psoríase envolve tanto suscetibilidade genética quanto fatores ambientais. A doença é caracterizada pelo aumento da espessura da epiderme devido à ativação e proliferação acentuada de queratinócitos. O \"crosstalk\" desregulado entre fatores liberados pelos queratinócitos e células imunes na pele é considerado o gatilho inicial do circuito IL-23/IL-17 que medeia a inflamação cutânea na psoríase. No entanto, os exatos mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento e cronificação da doença ainda permanecem pouco compreendidos. Desta maneira, nosso estudo teve como objetivo inicial identificar novos alvos com potencial impacto na patogênese da psoríase. Para isto, reanalisamos diferentes bancos de dados públicos de pacientes com psoríase e através de análises in silico conseguimos identificar o perfil transcricional da pele destes pacientes. Identificamos a via de peptídeos antimicrobianos dominantemente aumentada, sendo enriquecida por diversos genes, com destaque para os genes da família S100A, incluindo S100A7, S100A8, S100A9 e S100A12. Entre todos os alvos identificados da família S100A, S100A9 tem sido um dos mais correlacionados com a atividade da doença em pacientes com psoríase, no entanto, seu exato mecanismo na doença ainda permanece pouco compreendido. Neste sentido, nosso estudo teve como principal objetivo investigar a função e mecanismos pelo qual S100A9 modula a resposta inflamatória cutânea na psoríase. A partir de amostras de pele e sangue de pacientes com psoríase, notamos um aumento da expressão de S100A9 na lesão cutânea e no plasma destes pacientes, comparando com pele e sangue controles saudáveis. O aumento da expressão gênica e proteica de S100A9 também foi observado na pele murina em modelo psoriasiforme induzido por IMQ. Funcionalmente, demonstramos que a ausência genética ou bloqueio farmacológico de S100A9 atenua a resposta inflamatória cutânea em modelo psoriasiforme induzido por IMQ. Complementar a estes dados, a injeção intradérmica de S100A9 induz um ativo processo inflamatório na pele, com semelhanças, pelo menos em parte, às observadas na psoríase. Através de análises de scRNAseq, identificamos os queratinócitos interfoliculares sendo a principal fonte de S100A9 na pele lesionada de pacientes com psoríase. Suportando estes achados, através de ensaios de transferência de medula óssea, demonstramos que S100A9 derivada de células não hematopoiéticas medeia a resposta inflamatória no modelo psoriasiforme induzido por IMQ. Através de citometria de fluxo espectral de alto parâmetro demonstramos que S100A9 exacerba a resposta inflamatória cutânea através do aumento da imunidade do tipo 3. Além disso, S100A9 induz a produção de IL-23, ativação e reprogramação metabólica de células dendríticas via TLR4 in vitro. Adicionalmente, identificamos que os efeitos psoriasiformes mediados por S100A9 dependem de IL-23 em diferentes modelos experimentais de psoríase. Tomado em conjunto, demonstramos que S100A9 exacerba a inflamação psoriasiforme através da indução da imunidade do tipo 3 dependente de IL-23. Ademais, demonstramos que o eixo inflamatório cutâneo IL-23/IL-17 induz a expressão de S100A9 em queratinócitos na psoríase. Conjuntamente, nossos dados revelam um circuito autorregulador entre S100A9 e IL-23/Imunidade do tipo 3, essencial para a cronificação da inflamação psoriasiforme. (AU)

• Processo FAPESP: 18/19312-6 - Papel da via S100A9/TLR4 na modulação metabólica e funcional de queratinócitos e ativação de células dendríticas: implicações na patogênese da Psoríase
• Beneficiário: Bruno Marcel Silva de Melo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado