Nanostructured carriers to load levofloxacin as a potential treatment of pulmonary infections

Autor(es)

Viviane Lucia Beraldo de Araujo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas
• Data de defesa: 2023-05-23

Membros da banca

Laura de Oliveira Nascimento; Taís Gratieri; Marlus Chorilli; Newton Andreo Filho

• Orientador: Laura de Oliveira Nascimento

Resumo

As infecções pulmonares, como a pneumonia adquirida na comunidade (PAC), são a maior causa de mortalidade e morbidade no mundo, podendo ser causadas por vírus, bactérias ou fungos. A PAC de origem bacteriana geralmente é tratada por antibióticos ?-lactâmicos, macrolídeos, tetraciclina e/ou fluorquinolonas, como levofloxacino (LV). LV possui amplo espectro e é eficaz contra PAC, mas alguns eventos adversos raros, como tendinite e risco de ruptura de tendão tornam seu uso cauteloso. Idealmente, o tratamento da PAC deve combater não apenas o agente etiológico, mas a inflamação alveolar exacerbada decorrente da doença. Nesse contexto, o objetivo desta tese foi desenvolver carreadores lipídicos nanoestruturados (NLCs) para carrear LV por via pulmonar, no intuito futuro de tratar infecções pulmonares localmente, com potencial de reduzir a concentração sistêmica de LV e seus eventos adversos. Para tal, foi realizado estudo de pré-formulação incluindo a solubilidade do fármaco nos excipientes e compatibilidade LV-excipiente, caracterizados por análise termogravimétrica, calorimetria de varredura diferencial, difração de raios-X e espectroscopia no infravermelho. Para otimização da formulação foram avaliados seus parâmetros críticos e de seu processo por análise multivariada, buscando um sistema estável e com alta eficiência de encapsulação (EE) do fármaco. NPLLV_033 foi a formulação otimizada que atingiu as características desejadas (tamanho < 200 nm, polidispersão ? 0,3, potencial zeta cerca de ?20 mV, EE > 71% e um nível aceitável de produtos de degradação de LV (0,37-1,13%). Porém, a presença das impurezas de LV após a produção do NLC levou ao estudo de outros tensoativos (NPLLV_034, com poloxamer 407 e NPLLV_035, com poloxamer 188). Os três NLCs apresentaram características físicas adequadas, sendo NPLLV_034 e NPLLV_035 com menor degradação de LV. Nos testes biológicos, valores de concentração inibitória mínima (MIC) dos três NLCs foram similares a LV livre, indicando a manutenção da potência do fármaco nas nanoestruturas contra as bactérias testadas (K. pneumoniae and S. aureus). A viabilidade celular da Calu-3 (linhagem pulmonar) mostrou que LV e NPLLV_034 não reduziram viabilidade em 50 ug/mL. No sistema de transwell, com Calu-3 diferenciada, NPLLV_034 foi capaz de reduzir a produção de IL-8 após estímulo de lipopolissacarídeo comparada com LV livre, indicando uma potencial atividade anti-inflamatória da formulação. A determinação da atividade hemolítica das NLCs indicou diferentes concentrações seguras, em ordem de segurança NPLLV_034 > NPLLV_033 > NPLLV_035, podendo ser consideradas seguras para a via de administração pulmonar. A NPLLV_034 destacou-se nos ensaios físico-químicos (maior estabilidade do fármaco) e biológicos, apresentando-se a mais segura e menos citotóxica para Calu-3, com potencial redução da inflamação exacerbada, sendo vantajoso no tratamento de infecções pulmonares (AU)

• Processo FAPESP: 18/03666-3 - Uso de carreadores nanoestruturados para veiculação combinada de antibióticos
• Beneficiário: Viviane Lucia Beraldo de Araújo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado