A expressão de Epirregulina e o papel dual dos macrófagos pró-inflamátorios no microambiente tumoral de Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas

Autor(es)

Vinícius Jardim Carvalho

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Matemática e Estatística (IME/SBI)
• Data de defesa: 2023-05-11

Membros da banca

André Fujita; Benilton de Sá Carvalho; Mariana Lima Boroni Martins; Eduardo Moraes Rego Reis

• Orientador: André Fujita; Gilberto de Castro Junior

Resumo

O câncer de pulmão é a primeira causa de mortes por câncer em todo o mundo. É necessária uma melhor compreensão dos processos envolvidos na progressão tumoral, além da busca por marcadores relacionados ao seu grau de agressividade. A via de transdução de sinal empregando receptores com atividade de tirosina quinase, como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), é crucial na sobrevivência da célula neoplásica. Dentre os ligantes de EGFR está a epirregulina (EREG). A literatura aponta que EREG está relacionada a piores prognósticos e à resistência ao tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKI-EGFR), porém não está claro em quais contextos essa expressão ocorre. Nosso objetivo foi investigar a relação da expressão de EREG com a sobrevida de pacientes de câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP) e em quais contextos tumorais essa expressão ocorre. O aumento da expressão desse gene está fortemente relacionada com a menor sobrevida global de pacientes em estadios iniciais de CPCNP. O impacto prognóstico da expressão de EREG foi usado pra definir a sobrevida de novos pacientes em bancos de dados independentes. Observamos também que os macrófagos são o tipo celular que apresenta a maior expressão de EREG, relacionada principalmente ao fenótipo pró-inflamatório (M1). O estímulo com EREG leva à fosforilação prolongada de EGFR, o que pode estar relacionado à resistência ao tratamento com EGFR-TKIs em CPCNP. Outro fenótipo de macrófago analisado foi o tolerizado. Vimos que esse fenótipo expressa altos valores de EREG bem como citocinas pró-inflamatórias. Análises de proliferação celular mostraram que o meio de cultura do macrófago tolerizado estimula maior proliferação, o que não foi observado para o macrófago M1. O macrófago tolerizado nos permite explicar a relação de marcadores pró-inflamatórios e EREG no contexto tumoral. Esses resultados trazem novos indícios sobre a resistência ao tratamento com EGFR-TKIs pela via parácrina, sugerindo estudos mais aprofundados em terapias dirigidas para a expressão de EREG em macrófagos tolerizados. (AU)

• Processo FAPESP: 19/03615-2 - Difusão em redes dirigidas para o estudo do câncer de mama triplo-negativo
• Beneficiário: Vinícius Jardim Carvalho
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado