PRKAB2 como biomarcador de prognóstico e Rottlerin como potencial quimioterápico para tumor adrenocortical pediátrico

Autor(es)

Alcides Euzebio Tavares Xavier

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2023-05-30

Membros da banca

Carlos Alberto Scrideli; Lucila Leico Kagohara Elias; Andréia Machado Leopoldino

• Orientador: Carlos Alberto Scrideli

Resumo

O tumor adrenocortical pediátrico (TAC) é uma neoplasia rara com alta heterogeneidade. Diferentemente do TAC adulto, os parâmetros anatomopatológicos são considerados imprecisos na predição do prognóstico dos pacientes, o que reflete dificuldades na determinação da progressão da doença, do tratamento e da biologia dos TACs. As proteínas quinases ativadas por AMP (AMPK), que possuem o gene PRKAB2 como produtor de uma das subunidades de seu complexo, exercem atividades cruciais para a manutenção do desenvolvimento embrionário e estão fortemente associadas às principais características do câncer. No entanto, pouco se sabe sobre seu papel no TAC. Esse estudo avaliou a associação entre o gene PRKAB2 e características clínicas e biológicas em 63 casos pacientes com tumores adrenocorticais pediátricos, bem como estudos in vitro em linhagem celular de TAC humano. A expressão gênica foi determinada por PCR em tempo real (RT-qPCR), e avaliação in silico de conjuntos de dados públicos de casos pediátricos de TAC. A análise de associação entre PRKAB2 e características clínicas foi realizada usando testes de Mann-Whitney, curvas de Kaplan-Meier, teste log-rank e análise multivariada através do método de Cox. A análise usando nossa coorte a expressão de conjuntos de dados públicos (GSE76019) revelou a associação entre níveis mais baixos de PRKAB2 com casos de recidiva, óbitos e metástase. Além disso, a baixa expressão de PRKAB2 foi significativamente associada a menor sobrevida livre de eventos e global, além de evidenciar a capacidade como marcador independente de pior prognóstico quando analisados em conjuntos com fatores associados a evolução dos pacientes. Nossos achados in vitro demostraram que o agente Rottlerin, uma droga com potencial de ativar AMPK, elevou os níveis proteicos e mRNA de PRKAB2. Além disso, a Rottlerin modulou as vias AMPK/mTOR, Wnt/β-catenina, SKP2, shh, MAPK, TNF. A nível funcional o tratamento com esse agente reduziu a proliferação celular, capacidade clonogênica e migração celular em linhagem de TAC humano NCI-H295R. Esses resultados sugerem que a Rotterin pode ser uma droga promissora no tratamento dos TAC. (AU)

• Processo FAPESP: 21/10702-9 - Avaliação da significância clínica e funcional do gene PRKAB2 em tumor adrenocortical pediátrico
• Beneficiário: Alcides Euzebio Tavares Xavier
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado