Bioenergética e sinalização redox em modelos de esteatose hepática: análise integra tiva de estímulos nutricionais, hormonais e inflamatório

Autor(es)

Pâmela Aiako Hypólito Brito Kakimoto

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2021-01-20

Membros da banca

Alícia Juliana Kowaltowski; Gabriel Forato Anhê; Alexandra Susana Latini; Marcus Fernandes de Oliveira

• Orientador: Alícia Juliana Kowaltowski

Resumo

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um termo que compreende um espectro de doenças hepáticas nas quais os lipídios se acumulam no citoplasma dos hepatócitos, variando de esteatose simples à esteatohepatite e à fibrose. Comumente encontrada em indivíduos obesos e em pacientes diabéticos tipo 2, a prevalência de DHGNA está crescendo globalmente e, atualmente, não há tratamentos aprovados para prevenir sua progressão. No centro do metabolismo lipídico hepático estão as mitocôndrias, e a compreensão de sua resposta funcional à sobrecarga de nutrientes é vital para mapear o desenvolvimento da doença. Além disso, a produção de oxidantes é alterada na obesidade e estimulada pela sobrecarga lipídica e ativação de vias pró-inflamatórias. Sabendo que o estado redox celular é fundamental no controle da função mitocondrial e que a atividade de muitas enzimas metabólicas e sinalizadoras é u cetível a modificações oxidativas, entender o escopo da ação dos oxidantes é uma etapa crítica para acompanhar o mecanismo fisiopatológico de doenças associadas à dieta. esta tese, propomos avaliar se a sinal ização redox participa das alterações metabólicas promovidas pela sobrecarga lipídica usando abordagens in vivo e in vitro. Na primeira parte, caracterizamos que a função mitocondrial hepática é sustentada durante o tempo em camundongos C57BL/6NTac selvagem e nocaute para a enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) submetidos a 2, 4 e 8 semanas de dieta rica em gordura, independentemente da dieta, do estado de iNOS, da adiposidade e da sensibilidade sistêmica à insulina. Na segunda parte, caracterizamos em linhagens de hepatócitos como as fontes de ATP são afetadas pela sobrecarga de palmitato, um ácido graxo saturado. Identificamos que a produção de A TP glicolítico é ativada de forma aguda pelo palmitato e modulada pela produção de oxidantes. Além disso, a produção de ATP mitocondrial é sustentada sob extenso estresse oxidativo e fragmentação mitocondrial. Usando inibidores seletivos, descobrimos que a produção de superóxido e / ou peróxido de hidrogênio no sítio lQ do complexo mitocondrial respiratório I está associada ao remodelamento metabólico promovido pelo palmitato. Demonstramos que o aumento do fluxo glicolítico ligado ao desequilíbrio redox gerado pela mitocôndria é um resultado lipotóxico agudo da sobrecarga de palmitato. Em conclusão, identificamos em dois modelos diferentes de esteatose que a função mitocondrial pode resistir a muitos insultos e ainda sustentar a produção de ATP. Sua notória disfunção no fígado gorduroso provavelmente não é causadora, mas sim um alvo a jusante da toxicidade. (AU)

• Processo FAPESP: 15/25862-0 - Bioenergética e sinalização redox hepática em modelo murino de obesidade: análise integrativa de estímulos nutricionais, hormonais e inflamatórios
• Beneficiário: Pâmela Aiako Hypólito Brito Kakimoto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto