Impacto da mutação de CDK12 na resposta imune do câncer de próstata

Autor(es)

William Lautert Dutra

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2023-06-22

Membros da banca

Jeremy Andrew Squire; Juliana Meola Lovato

• Orientador: Jeremy Andrew Squire

Resumo

A inativação da quinase dependente de ciclina 12, CDK12, tem sido usada como um biomarcador preditivo da resposta ao tratamento ao bloqueio de checkpoint imunológico (Immune-checkpoint blokade, ICB) no câncer de próstata avançado (Prostate Cancer, PCa). No entanto, alguns pacientes com alterações de CDK12 não respondem ao ICB. As alterações na expressão do MHC têm sido associadas à progressão do tumor e à redução da resposta ao ICB em diferentes malignidades. Usando dados públicos de transcriptoma e exoma de pacientes com CDK12 mutado em tumores prostáticos primário (n=48) e metastático (n=10), investigamos a variação na expressão dos genes do MHC e as alterações moleculares associadas. Dividimos os tumores em níveis de expressão \"Alto\" e \"Baixo\" de MHC-I e -II com base nos quartis de expressão gênica. Tumores defeituosos de CDK12 com níveis aumentados de MHC mostraram a ativação de várias vias associadas ao sistema imunológico e expressão elevada de PD-L1, IDO1 e TIM3. Houve também aumento da composição de células T CD8+, células B, células T γδ e macrófagos M1 em tumores com mutação CDK12 com níveis elevados de MHC. Em contraste, tumores defeituosos de CDK12 com expressão reduzida de MHC foram frequentemente sujeitos a eventos genômicos de perda de heterozigosidade (LOH) afetando MHC-I/-II e o agrupamento de genes HLA no cromossomo 6. Nossos dados sugerem que PCa com CDK12 mutado expressa níveis mais altos do MHC clássico e têm um microambiente tumoral ativo e inflamado com expressão elevada da via imunomoduladora e presença aumentada de células T efetoras. O achado de menor expressão do MHC em tumores com LOH de genes associados no cromossomo 6 sugere que a expressão reduzida do MHC pode ser causada pela aquisição de eventos genômicos somáticos específicos que reduzem a expressão desses genes apresentadores de antígenos. Coletivamente, esses dados indicam que a implementação de uma medida combinada de mutação de CDK12 e níveis de expressão de MHC, juntamente com uma avaliação do status de LOH, po de prever melhor os resultados de tumores de câncer de próstata classificados como elegíveis para tratamento com ICB. (AU)

• Processo FAPESP: 21/12271-5 - O impacto da mutação no gene CDK12 na resposta imune do câncer de próstata
• Beneficiário: William Lautert Dutra
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado