Mecanismos envolvidos na regulação metabólica de macrófagos pelo fator de transcrição HIF-1alfa

Autor(es)

Gustavo Gastão Davanzo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2022-02-18

Membros da banca

Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira; Alicia Juliana Kowaltowski; Marcelo Alves Mori; Marcelo Torres Bozza; José Carlos Alves Filho

• Orientador: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira

Resumo

Macrófagos são células extremamente plásticas, adaptáveis e multifuncionais. Para exercerem suas funções, o metabolismo celular de macrófagos é finamente regulado, adaptando-se de acordo com a necessidade energética e metabólica. Estímulos pró-inflamatórios, como a presença de bactérias gram-negativas, vírus (como SARS-CoV-2) ou ácidos graxos livres (FFA - como encontrados em indivíduos obesos) induzem metabolismo glicolítico, associado à redução da produção de ATP pelas mitocôndrias e produção de citocinas pró-inflamatórias. O fator induzido por hipóxia subunidade 1 alfa (HIF-1?) é um importante regulador tanto da mudança para o perfil pró-inflamatório quanto do metabolismo energético de macrófagos. Sendo assim, o objetivo deste projeto foi compreender o papel de HIF-1? na polarização e regulação metabólica de macrófagos frente a diferentes estímulos inflamatórios. Observamos que macrófagos murinos estimulados com LPS e IFN-? apresentam redução na respiração mitocondrial e na expressão dos componentes da cadeia transportadora de elétrons (ETC). Demonstramos que a deleção de HIF-1? em células mieloides foi suficiente para restaurar a respiração mitocondrial e a expressão de componentes da ETC, em um mecanismo dependente do controle transcricional das enzimas aconitato decarboxilase 1 (responsável pela conversão de aconitato em itaconato) e óxido nítrico sintase 2 (responsável pela produção de óxido nítrico). Também evidenciamos que monócitos infectados com SARS-CoV-2 apresentam elevada produção de espécies reativas de oxigênio mitocondrial (mtROS), o que leva à ativação de HIF-1? e consequente aumento da glicólise. Demonstramos que a excessiva produção de citocinas por monócitos resulta na redução da proliferação e produção de IFN-? por linfócitos Th1. Ainda, em modelos de inflamação de baixo grau, como a obesidade induzida por dieta, descrevemos que a presença de ácidos graxos livres (como o palmitato) induz ativação de HIF-1?, levando à fissão mitocondrial e produção de citocinas pró-inflamatórias, num mecanismo dependente de BCL2 Interacting Protein 3 (BNIP3). Em conjunto, nossos dados demonstram que diferentes estímulos inflamatórios induzem a ativação de HIF-1? e seus genes alvo, os quais controlam morfologia e a atividade mitocondrial via adaptações metabólicas e modulação do perfil inflamatório (AU)

• Processo FAPESP: 16/18031-8 - HIF-1 alfa no controle metabólico e funcional de macrófagos residentes do tecido adiposo na diabetes induzida pela obesidade
• Beneficiário: Gustavo Gastão Davanzo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado