A quinase de adesão focal (FAK) participa do mecanismo de ação do ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA) contra o estresse de retículo endoplasmático em linhagem de células beta pancreáticas INS-1E

Autor(es)

Lucas Rodolfo de Oliveira Rosa

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2024-07-19

Membros da banca

Helena Cristina de Lima Barbosa; Jane Cristina de Souza; Leticia Ignácio de Souza Zimmermann; Fernanda Ortis; Jean Franciesco Vettorazzi

• Orientador: Helena Cristina de Lima Barbosa

Resumo

O diabetes mellitus é um dos grandes problemas modernos de saúde pública no mundo; a busca por novas terapias ou adjuvantes que possam ajudar no seu controle é essencial. Entre os muitos fatores envolvidos na progressão da doença, o estresse de RE é de grande relevância na progressão da disfunção das células beta pancreáticas. O TUDCA é capaz de minimizar este estresse, mas seus mecanismos de ação ainda não são completamente compreendidos. Neste trabalho, estudamos o possível papel da FAK, uma proteína de adesão focal, nesse mecanismo. Realizamos os experimentos em linhagem de célula beta INS-1E que foram divididas em três grupos: submetidas a nenhum tratamento (Controle), ao Palmitato (0.5mM/24h) ou ao Palmitato + TUDCA (100µM/24h). Submetemos estas células adicionalmente ao knockdown da FAK por siRNA específico ou inibidor farmacológico Y15, bem como à incubação com inibidores específicos para os três principais receptores do TUDCA: ?5?1-integrina, TGR5 e S1PR2. O TUDCA se mostrou capaz de minimizar o estresse de RE nessas células, reduzindo o conteúdo proteico de um marcador de estresse de RE, o ATF4, quando comparados ao grupo que foi exposto apenas ao palmitato. Essa capacidade, porém, foi perdida quando células foram submetidas ao knockdown da FAK ou aos inibidores dos três receptores. Além disso, o palmitato levou a um aumento da secreção de insulina, o que foi normalizado pelo tratamento com TUDCA, no entanto em condição de knockdown da FAK essa capacidade de normalizar a secreção foi abolida. Portanto, nossos resultados indicam que a FAK parece ser um elemento importante do mecanismo de ação do TUDCA em mitigar o estresse de RE e promover a normalização da secreção de insulina em células beta pancreáticas, com a FAK possivelmente agindo como um elemento comum pelo qual os três receptores convergem. Essa melhor compreensão acerca dos efeitos do TUDCA pode ajudar a viabilizar novas perspectivas de tratamento contra a disfunção de célula beta pancreáticas (AU)

• Processo FAPESP: 19/23951-7 - A quinase de adesão focal (FAK) como elemento do mecanismo de ação do ácido biliar Tauroursodeoxicólico (TUDCA)
• Beneficiário: Lucas Rodolfo de Oliveira Rosa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado