Resposta integrada de estresse mitocondrial e a regulação do processamento de pró-opiomelanocortina em linhagem de célula neuronal hipotalâmica

Autor(es)

Lara Regina Ferreira

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2024-01-19

Membros da banca

Licio Augusto Velloso; Joana Margarida Navalho Gaspar; Leticia Ignácio de Souza Zimmermann

• Orientador: Licio Augusto Velloso

Resumo

Os neurônios hipotalâmicos pró-opiomelanocortina atuam como sensores de primeira ordem de sinais sistêmicos que refletem as reservas de energia do corpo. Na obesidade induzida por dieta, os neurônios pró-opiomelanocortina são estrutural e funcionalmente danificados, resultando em regulação defeituosa do equilíbrio energético. Demonstrou-se anteriormente que a indução de estresse leve desses neurônios pode protegê-los dos danos promovidos pelo consumo de uma dieta rica em gordura, mitigando o desenvolvimento da obesidade. No entanto, os mecanismos celulares por trás dos efeitos benéficos do estresse leve em neurônios pró-opiomelanocortina são atualmente desconhecidos. Aqui, induzimos estresse celular leve em uma linhagem celular de neurônios pró- opiomelanocortina usando um RNA de harpin curto para inibir parcialmente a proteína mitoribossomal Crif1. Em neurônios pró-opiomelanocortina cultivados em condições controle, a inibição parcial de Crif1 não promoveu grandes alterações na respiração mitocondrial, estrutura mitocondrial e produção de espécies reativas de oxigênio. Por outro lado, em neurônios pró- opiomelanocortina expostos a altos níveis de palmitato, a inibição do Crif1 reverteu completamente os defeitos deletérios na respiração mitocondrial e produção de ATP; isto foi acompanhado de redução da esfericidade mitocondrial, aumento ramificação mitocondrial e aumento da expressão de transcritos que codificam proteínas envolvidas no ciclo de fusão/fissão mitocondrial. Ademais, a inibição parcial de Crif1 resultou em aumento da produção de espécies reativas de oxigênio, aumento da oxidação de ácidos graxos e dependência reduzida de glicólise para respiração mitocondrial. Estas mudanças foram acompanhadas por aumento da expressão dos transportadores lipídicos Cd36 e CPT-1, e aumento atividade catalítica de CPT-1. Finalmente, a inibição do Crif1 corrigiu os defeitos anômalos de a-MSH e b-endorfina induzidos pelo palmitato, um mecanismo que depende da atividade enzimática de CPT-1. Desta forma, identificamos uma mudança metabólica dependente de CPT-1 promovendo maior utilização de ácidos graxos como fonte de substratos para a respiração, sendo o mecanismo por trás do efeito protetor do estresse leve contra danos induzidos pelo palmitato em neurônios pró-opiomelanocortina (AU)

• Processo FAPESP: 21/06461-6 - Resposta integrada de estresse mitocondrial e a regulação do processamento de pró-opiomelanocortina em linhagens de células neuronais hipotalâmicas
• Beneficiário: Lara Regina Ferreira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado