Design de novos potenciais inibidores híbridos de quinases e histona deacetilase 6 para o tratamento de cânceres hematológicos

Autor(es)

Karoline de Barros Waitman

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2025-03-11

Membros da banca

Roberto Parise Filho; Vinicius Gonçalves Maltarollo; Jean Leandro dos Santos; Ricardo Augusto Massarico Serafim

• Orientador: Roberto Parise Filho; Thales Kronenberger

Resumo

Tumores hematológicos apresentam alta agressividade e malignidade, podendo adquirir resistência a monoterapias. O tratamento com inibidores híbridos, em particular os inibidores de quinases/HDAC6, tem o potencial de bloquear múltiplas vias de sinalização simultaneamente e superar a resistência do câncer. A coletânea de artigos nesta tese visa contribuir no desenvolvimento de tais compostos. O primeiro artigo apresenta uma revisão dos inibidores de quinases/HDACs, discutindo os avanços na área e desafios futuros. Com base no conhecimento obtido, o segundo artigo descreve o planejamento, síntese e avaliação biológica de uma série de purino-benzohidroxamatos, onde 4d-f apresentaram IC50 50 nM em linhagens tumorigênicas hematológicas, ligada à inibição nanomolar de HDAC1/6, inibição de JAKs, BTK e TRK, além de apresentaram propriedades farmacocinéticas favoráveis. O terceiro artigo apresenta a construção e validação de modelos de QSAR para avaliar a atividade inibitória de purino-benzohidroxamatos e purino-benzobenzamidas em 61 linhagens de tumores hematológicos e seus alvos quinases e HDACs a eles associados. Uma série representativa de compostos foi sintetizada e submetida a avaliação biológica, o que permitiu identificar 6b e 6k como agentes anticancerígenos com IC50 0.2-0.8 µM em três linhagens cancerígenas hematológicas, ligada à inibição de HDAC6 abaixo de 2.0 nM e capacidade de bloquear a fosforilação de AKT a 2.0 M. Finalmente, para entender as razões que levaram os compostos a apresentarem atividade off-target em quinases e melhorar sua potência inibitória em JAK3, mantendo a inibição em HDAC6, empregou-se SBDD para design de uma nova série de híbridos otimizados. Este estudo está descrito no capítulo 4 e aponta um novo caminho para o desenvolvimento de inibidores híbridos de quinases/HDAC6 com potencial para auxiliar no tratamento dos cânceres hematológicos. (AU)

• Processo FAPESP: 22/07275-4 - Desenvolvimento de novos potenciais inibidores híbridos de fosfoinositídeo 3-quinases e histona desacetilase 6 para o tratamento de câncer
• Beneficiário: Karoline de Barros Waitman
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto