Modulação da expressão da heparanase-1 na próstata ventral de ratos e sua relação com aspectos gerais da fisiologia do órgão na castração e no imprinting estrogênico

Autor(es)

Taize Machado Augusto

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2011-03-31

Membros da banca

Hernandes Faustino de Carvalho; Sérgio Luis Felisbino; Claudio Chrysostomo Werneck; Maria Aparecida da Silva Pinhal; Ruy Gastaldoni Jaeger

• Orientador: Hernandes Faustino de Carvalho

Resumo

A próstata é uma glândula do aparelho reprodutor importante na reprodução, sendo foco de várias afecções, dentre elas o carcinoma prostático. Ela é altamente dependente de testosterona e modulada por estrógenos, que desempenham papel fundamental no seu crescimento. Altas doses de estrógeno aplicadas em ratos no período neonatal causam efeitos irreversíveis na próstata quando na idade adulta, sendo o mais marcante o comprometimento do seu desenvolvimento e crescimento. A este efeito foi dado o nome de imprinting estrogênico. O estrógeno interfere no eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal bloqueando a produção de gonadotrofinas e inibindo a secreção da testosterona, mas também age localmente via receptores de estrógeno presentes na próstata. A castração cirúrgica (pela retirada dos testículos) ou farmacológica acarreta involução da glândula prostática, efeito este que pode ser revertido pela reposição da testosterona. Durante este processo de regressão ocorre uma remodelação tecidual que em parte é dada pela morte das células epiteliais e pela reorganização da ECM subadjacente. Sabe-se da existência de vários fatores que atuam coordenadamente na reorganização da ECM, como enzimas proteolíticas, as MMPs, e a HPSE-1 (endo-ß--glicuronidase, que degrada cadeias de HS). Este trabalho foi dividido em dois grandes grupos de experimentos: no primeiro grupo, buscou-se investigar os efeitos globais do imprint estrogênico sobre o funcionamento prostático, a expressão da HPSE-1 na próstata ventral de ratos; no segundo grupo foi enfatizada a análise da contribuição da HPSE-1 na remodelação tecidual prostática que ocorre após a castração cirúrgica. Para a identificação e avaliação do efeito do imprinting estrogênico sobre o metabolismo prostático e sobre a expressão da HPSE-1, foram realizados experimentos em ratos Wistar neonatos e posteriores avaliações das análises morfológicas, bioquímicas e moleculares de suas próstatas na idade adulta. Neste trabalho pudemos demonstrar que a HPSE-1 desempenha papel relevante na segunda onda de morte das células epiteliais da próstata em regressão após a castração, com sua expressão aumentada 24 horas antes do segundo pico apoptótico da próstata em regressão. Pudemos evidenciar ainda que a exposição a altas doses de estrógeno na idade neonatal regula negativamente o estado metabólico prostático na idade adulta e está associado à diminuição da expressão gênica global como: maior compactação da cromatina, reduzida atividade nucleolar, e inibição da síntese protéica nas células epiteliais prostáticas. Este imprinting estrogênico resultante também refletiu no bloqueio da expressão da HPSE-1, o que foi confirmado tanto em nível de proteína como no de RNA mensageiro, particularmente nas células epiteliais. Estes resultados sugeriram um bloqueio em nível transcricional, por metilação do DNA (AU)

• Processo FAPESP: 06/07056-8 - Papel da heparanase sobre a regressão prostática pós-castração: efeito da inibição por RNA de interferência e do imprint estrogênico
• Beneficiário: Taize Machado Augusto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado