Fatores genéticos associados à hipertensão essencial em populações remanescentes de quilombos do Vale do Ribeira - São Paulo

Autor(es)

Lilian Kimura

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB)
• Data de defesa: 2010-12-09

Membros da banca

Regina Celia Mingroni Netto; Pedro Edson Moreira Guimarães; Diogo Meyer; Paulo Alberto Otto; Sidney Emanuel Batista dos Santos

• Orientador: Regina Celia Mingroni Netto

Resumo

A hipertensão essencial, um problema de saúde pública mundial, é uma doença multifatorial, cujo componente genético varia entre 25 a 60%. A despeito da alta prevalência e incidência da hipertensão essencial em populações de ancestralidade africana, os estudos sobre o componente genético da hipertensão essencial têm sido primariamente realizados em populações de ancestralidade européia ou asiática. Dessa maneira, o objetivo geral deste trabalho foi investigar e quantificar potenciais fatores de risco genéticos associados à hipertensão essencial em populações dos remanescentes de quilombos do Vale do Ribeira SP, indivíduos afro-descendentes, oriundos de populações parcialmente isoladas, previamente bem caracterizadas do ponto de vista clínico, genealógico e genético-populacional. A amostra foi constituída de 759 indivíduos adultos com estudo clínico e antropométrico oriundos das seguintes populações quilombolas: Abobral, Galvão, São Pedro, Pedro Cubas, André Lopes, Nhunguara, Sapatu, Pilões, Ivaporunduva, Maria Rosa, Poça e Reginaldo, localizadas no Vale do Ribeira, no estado de São Paulo. Estimativas de ancestralidade (baseadas em 48 marcadores INDEL autossômicos) sugerem que a contribuição africana, européia e ameríndia na amostra estudada é de aproximadamente 39,7%, 39,0% e 21,3%, respectivamente (N=307), sendo igualmente distribuídas em normotensos e hipertensos (37,6%, 39,0% e 19,9% e 41,1%, 37,8% e 20,4%, P = 0,845). O estudo dos fatores de risco genéticos associados à hipertensão foi realizado por duas abordagens: (i) um estudo transversal com indivíduos não aparentados (N = 383) e (ii) um estudo de associação baseado em famílias (N total = 759, 79 famílias). Foram selecionados para estes estudos sete polimorfismos (I/D, Glu298Asp, C825T, G-350A, M235T, A/C, A486V) em seis genes candidatos com forte base funcional: ACE, NOS3, GNB3, AGT, ADD2 e GRK4. As análises do estudo transversal revelaram uma associação significativa entre o polimorfismo C825T do GNB3 e a hipertensão essencial (P=0,036), quando consideramos o fenótipo mais extremo (PAS maior igaul a 160mmHg e/ou PAD maior igual a 95mmHg, ou uso de medicamentos anti-hipertensivos). Análises haplotípicas do GNB3 (variantes G-350A e C825T) revelaram que cada cópia do haplótipo C825/G-350 aumenta em 1,73 a chance de hipertensão em relação ao haplótipo basal T825/G-350 (OR = 1,73; IC 95% = 1,05 2,84, P = 0,029). O haplótipo C825/G-350 estaria relacionado com um aumento na média esperada da PAS e da PAD (Delta = 6,07 mmHg; IC de 95%: 1,64 10,50 mmHg; P = 0,007 e Delta = 3.75 mmHg; IC de 95%: 1,16 6,35 mmHg; P = 0,005, respectivamente). Estudos de interação gene-gene também foram conduzidos pela técnica de redução de dimensionalidade de múltiplos fatores generalizada (GMDR). Os modelos de predição por GMDR revelaram interações de alta ordem entre as variantes avaliadas e o risco de hipertensão essencial. Os melhores modelos de interação foram: NOS3/GRK4, ACE/GNB3/AGT e ACE/GNB3/AGT/ADD2/GRK4, com uma acurácia média balanceada de teste de 60% (P=0,006), 59% (P =0,019), e 59% (P = 0,025), respectivamente. As análises de segregação em famílias indicaram uma associação significativa entre o polimorfismo G-350A do gene GNB3 e a hipertensão essencial, quando consideramos o fenótipo classificado de acordo com o critério da OMS (PAS maior igual a 140mmHg e/ou PAD maior igual a 90mmHg, ou uso de medicamentos anti-hipertensivos, P = 0,018), e também quando consideramos o fenótipo mais extremo (PAS maior igual a 160mmHg e/ou PAD maior igual a 95mmHg, ou uso de medicamentos anti-hipertensivos, P = 0,001). Finalmente, as estimativas da herdabilidade corroboram a noção de que o componente genético da pressão arterial é elevado nessas populações: herdabilidades (ajustadas para idade, gênero e IMC) de 36,1 e 42.9% para PAS e PAD, respectivamente. Apresentamos nesse trabalho uma investigação extensiva e original sobre o componente genético da hipertensão essencial em uma população brasileira de afrodescendentes (com características históricas, genéticas e ambientais peculiares), reforçando a hipótese de um mecanismo poligênico de regulação da pressão arterial nas populações remanescentes de quilombos do Vale do Ribeira - SP. (AU)

• Processo FAPESP: 07/53584-9 - Fatores genéticos associados à hipertensão em populações afro-brasileiras
• Beneficiário: Lilian Kimura
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto