Síntese, atividade antibacteriana e farmacocinética pré-clínica de pró-fármaco do etambutol com potencial terapêutico para meningite tuberculosa

Autor(es)

Leonardo Santos Ribeiro Pinto

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Araraquara. 2014-06-11.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2010-06-28
• Orientador: Rosangela Goncalves Peccinini; Márcia da Silva

Resumo

O etambutol é preconizado no tratamento da meningite tuberculosa sempre associado a outro fármaco tuberculostático. Mas, embora útil quanto à sua ação, o fármaco não atravessa satisfatoriamente a barreira hematoencefálica. Desta forma, este trabalho propôs a síntese e caracterização estrutural de um pró-fármaco de etambutol (DEREMB) para melhorar a sua penetração no SNC; assim como a realização de estudos de atividade antibacteriana, estabilidade in vitro e ex vivo e, ainda, investigação da disposição cinética do composto; comparando-a com a do etambutol, em ratos wistar (machos, n=20, peso~200g) tratados com dose única via endovenosa (25 mg/kg) e via gavagem (100 mg/kg). A modificação molecular do etambutol alterou a lipossolubilidade do composto, expressa pelo log P, aumentando a possibilidade de penetração no sistema nervoso central, e o aumento da permeabilidade celular, haja vista que o DEREMB apresentou atividade, ainda que menor contra o M. tuberculosis quando comparada ao fármaco matriz. Os resultados obtidos nos ensaios de hidrólise em diferentes pHs (1,2 e 7,4) e na submissão à ação de enzimas plasmáticas permitem observar estabilidade do produto no período de 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos expressos através das médias (IC95%) foram: DEREMB (endovenoso): Cmax (ug/mL)= 10,4; AUC 0-t(ug/mL.min)=252,7; AUC 0-µ(ug/mL.min)= 294,3; Vd (L/kg)=4,3 ; CIT (mL/min/kg)=86,4 ; t ½ (min) =43,1;b (min-1)= 0,021. As baixas concentrações plasmáticas obtidas na administração oral do DEREMB não permitiram o calculo do parâmetros farmacocinéticos por esta via. Apenas os parâmetros Cmax e Vd do DEREMB não apresentaram diferenças estatísticas significativas quando comparados ao etambutol (AU)

• Processo FAPESP: 08/52754-0 - Sintese e farmacocinetica pre-clinica de derivado do etambutol: pro-farmaco com potencial terapeutico para menigite tuberculosa.
• Beneficiário: Leonardo Santos Ribeiro Pinto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado