Genética molecular da doença de rim policístico autossômica recessiva humana

Resumo

A doença de rim policístico autossômica recessiva (DRPAR) é uma das doenças císticas renais hereditárias mais comuns em crianças, envolvendo os rins e o trato biliar e associando-se à morbidade e mortalidade elevadas. O defeito genético da DRPAR, no entanto, é desconhecido, assim como sua fisiopatologia molecular. A doença é aparentemente homogênea do ponto de vista genético, mapeando-se a um locus em 6p21.1-p12. Trabalhando na clonagem posicional deste gene, PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1), conseguimos chegar a um intervalo crítico atual de cerca de 420kb e construir um mapa de transcrição inicial. A proposta de trabalho agora apresentada constitui-se na continuação desse projeto, a se realizar em nosso país. Os objetivos incluem: a) refinar progressivamente o mapa genético da DRPAR, identificando novos marcadores polimórficos e usando-os em famílias recombinantes chaves, identificando novos recombinantes e analisando populações geneticamente homogêneas; b) completar o mapa de transcirção do intervalo crítico; c) selecionar genes candidatos e submetê-los à análise de mutações; d) após a identificação do gene PKHD1, estabelecer sua organização genômica; e) caracterizar a natureza das mutações em PKHD1 e analisar a relação entre genótipo e fenótipo na DRPAR; e f)gerar anticorpos à proteína codificada pelo gene PKHD1 e caracterizar seu padrão de expressão (AU)