Resistência à insulina e doença hepática gordurosa não alcoólica: influência da esplenectomia, da flora intestinal e do receptor Toll-like 4 (TLR4)

Resumo

A doença hepática gordurosa não alcoólica (Nonalcoholic fatty liver disease - NAFLD) é a principal causa de anormalidade da função hepática e é associada à obesidade e à resistência à insulina. Nesta condição, pode ocorrer modulação negativa da sinalização da insulina por serinas quinases como JNK, IKK-beta e as proteínas SOCS 1 e 3. Todos estes moduladores podem ser ativados por TNF-alfa oriundo de diferentes fontes, incluindo algumas ainda não investigadas, como os macrófagos esplênicos. Além disso, é possível que o LPS, proveniente da flora gastrointestinal, possa também modular negativamente a via de sinalização da insulina no fígado através da ativação de TLR4 que sinaliza por JNK e IKK-beta. Assim, temos como objetivos deste estudo: a) investigar a regulação da via de sinalização da insulina (IR, IRS1/2, PI3K, Akt, Foxo1, Foxa2 e Erk1/2) e dos moduladores da própria via (IKK-beta, JNK e SOCS) no fígado de animais com NAFLD induzida por dieta hiperlipídica; b) avaliar o efeito da esplenectomia na instalação da NAFLD e na sinalização da insulina no fígado de animais sob a mesma dieta; c) observar o efeito da administração de metronidazol nos níveis portais e sistêmicos de LPS e na NAFLD induzida por dieta hiperlipídica, bem como na sinalização insulínica no fígado; d) além de investigar o efeito da mutação inativadora de TLR4 na instalação da NAFLD em fígado de animais tratados com dieta hiperlipídica. (AU)