Papel de neutrófilos humanos nos mecanismos efetores e moduladores da resposta contra o Paracoccidioides brasiliensis

Resumo

Na paracoccidioidomicose são poucos os trabalhos que tiveram o objetivo de avaliar os mecanismos envolvidos na interação do Paracoccidioides brasiliensis com células fagocitárias humanas, que culminam com o desenvolvimento de mecanismos efetores e moduladores da resposta contra este fungo. Neste contexto, nos últimos anos, os trabalhos em paracoccidioidomicose têm focado o papel dos neutrófilos (PMNs), uma vez que a literatura tem demonstrado o envolvimento dinâmico dessas células na defesa do hospedeiro contra os diversos microrganismos. Estudos recentes têm mostrado que os PMNs podem lançar mão de uma terceira estratégia para destruir microrganismos, além da formação dos produtos do "burst oxidativo" e da descarga do seu conteúdo granular. Este novo mecanismo envolve a liberação de redes extracelulares por PMNs ativados, conhecidas como neutrophil extracellular traps (NETs). As NETs são compostas por fibras que contém cromatina, histonas e várias outras proteínas granulares como a "permeability increasing protein" (BPI), a elastase e mieloperoxidase. Os mecanismos que precedem a formação das NETs são desconhecidos. No entanto, existem claras evidências que PMNs ativados pelos diferentes patógenos ou por outros estímulos como IL-8, LPS, PMA, IFN-gama mais C5a ou GM-CSF mais C5a, resultam na ativação da NADP oxidase e na formação de espécies reativas do oxigênio como o ânion superóxido ou H2O2, que são requeridos para sinalizar a indução de um programa de morte celular diferente da apoptose ou necrose, que envolve a elaboração das NETs, que além de envolver e/ou matar microrganismos, aumentam a resposta inflamatória. Propõe-se que as NETs destruam microrganismos não fagocitados pelos PMNs. Este mecanismo poderia ser proposto para o P. brasiliensis, uma vez que as leveduras desse fungo podem apresentar-se de diversos tamanhos e morfologias de acordo com o tipo de brotamento que sofrem. Além disso, o estudo da participação de PMNs humanos no direcionamento de uma resposta imune efetora do tipo Th1 contra o P. brasiliensis, via produção de IFN-gama é de grande importância para o entendimento do papel modulador dessa célula sobre a resposta contra o P. brasiliensis. Neste contexto, os objetivos deste projeto serão: 1) Avaliar se o P. brasiliensis induz a produção de NETs por PMNs humanos e se essas estruturas participam da atividade fungicida dessas células; 2) Avaliar se PMNs humanos participam do direcionamento de uma resposta imune efetora do tipo Th1 contra o P. brasiliensis, via produção de IFN-gama. 3) Avaliar a participação de receptores de reconhecimento de estruturas padrão como TLR2, TLR4 e dectina-1, nas atividades referidas acima. (AU)