Óxido nítrico e transição de permeabilidade mitocondrial em camundongos hipercolesterolêmicos: possível papel da NADP-Transidrogenase

Resumo

O óxido nítrico (NO) é considerado uma molécula anti-aterogênica por suas múltiplas ações na manutenção da integridade vascular. No entanto, quando este reage com o radical superóxido produzido em condições de estresse oxidativo, gera peroxinitrito, uma molécula pró-oxidante potente e citotóxica. Por outro lado, o NO pode ter propriedades antioxidantes através de reações terminais com lipídeos gerando produtos nitrados menos reativos. Recentemente mostramos em um modelo experimental com alta suscetibilidade para desenvolver aterosclerose (camundongos hipercolesterolêmicos knockout para o gene do receptor de LDL) que a mitocôndria é um sítio gerador do estresse oxidativo celular devido a uma baixa capacidade antioxidante de enzimas dependentes de NADPH quando comparada às mitocôndrias dos animais controles. Nestes animais os inibidores da síntese de NO diminuíram a susceptibilidade à transição de permeabilidade mitocondrial enquanto nos animais controles estes inibidores estimularam a abertura do poro de transição de permeabilidade, uma condição que predispõe à morte celular. Os animais hipercolesterolêmicos, além da deficiência do receptor de LDL têm também deficiência de atividade da NADP-transidrogenase mitocondrial e, portanto da geração de NADPH a partir de NADH. Assim, neste projeto propomos esclarecer se o efeito do inibidor da síntese de NO está relacionado ao estado redox de NADP(H), o qual pode estar modificado por sua utilização pela síntese endógena aumentada de colesterol ou por deficiência da transidrogenase mitocondrial. Estes resultados poderão fornecer subsídios para uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos no estresse nitro-oxidativo mitocondrial na hipercolesterolemia familiar, que podem ser úteis para abordagens terapêuticas.