Potencial terapêutico antitumoral de células dendríticas sensibilizadas com exossomos alogênicos carregados com peptídeos prostáticos

Resumo

A tolerância imunológica aos tumores observada em pacientes com câncer é um dos grandes desafios na imunoterapia. Tentando quebrar esta tolerância, protocolos clínicos baseados em células dendríticas (DCs) vêm sendo empregados, uma vez que, estas células são capazes de induzir resposta de linfócito T específica ao tumor. Assim, uma variedade de estudos tem sido proposta para melhorar a capacidade de apresentação de antígenos pelas DCs, entre eles, o uso de exossomos carreadores de antígenos tumorais relevantes. Exossomos (Exo) de DCs são nanovesículas de origem endossomal que carregam material genético, moléculas do MHC/peptídeos, bem como moléculas de co-estímulo e possuem a capacidade de transferir estas informações a outros tipos celulares. Assim, DCs de indivíduos saudáveis processam antígenos de modo eficiente apresentando-os eficientemente no contexto do MHC, tanto em sua superfície quanto nos exossomos. Assim, nossa hipótese é de que Exo de DCs de indivíduos saudáveis, carreando peptídeos de Ags prostáticos, são hábeis em potencializar a função apresentadora de DCs de pacientes com câncer. Além disso, a natureza alogênica dos Exo teria efeito adjuvante na sensibilização das DCs dos pacientes. Considerando o papel regulador da molécula CTLA-4, acreditamos que a associação de anticorpos anti-CTLA-4 ao protocolo proposto pode potencializar a ação dos linfócitos T efetores contra o tumor. Assim, neste projeto investigaremos se os Exo alogênicos aumentam a imunogenicidade das DCs de doadores saudáveis e de pacientes, avaliando as modificações de fenótipo, expressão de genes relacionados à apresentação de antígenos e da função linfoestimuladora destas. Além disso, será investigada se a capacidade dessas células em ativar linfócitos T é favorecida pelo tratamento prévio destes com anti-CTLA-4.