O papel da interação CD40L-CD40 na resposta imune antifúngica mediada por neutrófilos e macrófagos em humanos

Resumo

O número crescente de indivíduos acometidos por infecções fúngicas graves demanda o melhor entendimento de suas bases imunopatológicas e genéticas. Imunodeficiências primárias (IDPs) representam uma oportunidade inestimável para compreendermos in natura os genes e mecanismos da resposta imune envolvidos na relação fungo-hospedeiro em humanos. Pacientes com a IDP por deficiência de CD40 ligante (CD40L) são suscetíveis a infecções fúngicas invasivas, as quais apesar do tratamento por meio da reposição de imunoglobulinas, continuam acometendo esses indivíduos e resultando em morbidade severa e altos índices de mortalidade. Neutrófilos e macrófagos são as células efetoras do sistema imune responsáveis pela atividade fungicida, porém, desde a descoberta da deficiência de CD40L no ano de 1993, a resposta imune mediada por esses fagócitos ainda não foi investigada nesses pacientes. Estudos com células de humanos controles saudáveis e modelos murinos demonstram que a interação CD40L-CD40 exerce importante função reguladora durante a ontogenia e ativação dos fagócitos. Essas células após o reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) pelos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) produzem citocinas, reativos intermediários de oxigênio, acidificam o fagolisossomo, e disparam outros mecanismos essenciais à resposta imune antifúngica. A eficiente ativação dos fagócitos mediada pelos PRRs ocorre por meio da ativação do fator de transcrição NF-κB, a qual depende, pelo menos parcialmente da interação CD40L-CD40. Na ausência desta interação, a ativação do NF-κB e função desses receptores pode ser comprometida. Acreditamos que falhas na função de neutrófilos e macrófagos em pacientes deficientes de CD40L contribuam para a susceptibilidade a infecções fúngicas. Assim, temos por objetivo estudar a resposta imune contra fungos mediada por neutrófilos e macrófagos de pacientes deficientes de CD40L e testar in vitro a ação do IFN-γ e CD40L solúvel (CD40Ls) sobre esses fagócitos. Este projeto pretende contribuir para o avanço do conhecimento sobre a interação CD40L-CD40 na resposta imune antifúngica em humanos, assim como vislumbrar novas aplicações terapêuticas para o IFN-γ e/ou CD40L e no tratamento de infecções fúngicas nesses pacientes. (AU)