Exploração de novos mecanismos fisiopatológicos da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda intestinal relacionados à quebra da barreira epitelial intestinal e alterações em junções "tight"

Resumo

A doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECHa) é a maior causa de morte precoce no transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). A partir de estudos clássicos realizados nos anos 1980, a quebra da barreira epitelial intestinal na fase inicial do TCTH passou a ser reconhecida como um evento fisiopatológico crítico para a DECHa. Esta quebra permite a translocação de antígenos da luz intestinal e estimula a ativação de linfócitos T do doador, os quais atuam como efetores da resposta imune responsável pela diarreia. A importância destes mecanismos é ilustrada pela redução da DECHa em animais germ-free, e em pacientes que recebem enxertos com depleção de linfócitos T. Além disso, um estudo recente apontou o intestino como principal órgão-alvo da estimulação antigênica no início da DECHa. Não obstante, os mecanismos celulares responsáveis pela quebra da barreira epitelial intestinal na fase pré-clínica, e os mecanismos efetores da diarreia, permanecem incertos. O epitélio intestinal mantém sua função de barreira através de complexos juncionais, entre os quais as junções "tight" (TJ) figuram como um dos mais importantes. Mais do que estruturas estáticas, as TJ são complexos multiproteicos dinâmicos que regulam a passagem de solutos, mediante a ativação de vias se sinalização e estímulos do meio externo. Nos últimos anos, as interações proteicas e os estímulos responsáveis pela regulação funcional das TJ foram descritos detalhadamente, permitindo a exploração destes mecanismos nas doenças em que a quebra da barreira epitelial apresenta papel relevante. Assim, alterações estruturais e funcionais das TJ vêm sendo relacionadas à fisiopatologia de várias diarreias imune-mediadas. À luz destas informações, pretendemos explorar o papel de alterações estruturais e funcionais das TJ na fisiopatologia da DECHa intestinal, tanto na fases pré-clínica quanto na fase clínica. (AU)