Desenvolvimento de híbridos de óxido de grafeno como plataforma para o tratamento do câncer de bexiga não-músculo invasivo: interações da imunoterapia com Bacillus Calmette-Guérin, metformina e RNA de interferência

Resumo

A modalidade de tratamento mais aceita atualmente para o tratamento do câncer de bexiga (CB) consiste na administração via intravesical de Bacillus Calmette-Guerin (BCG) associada à ressecção transuretral. Os efeitos anti-tumorais do BCG consistem no desencadeamento de uma resposta imunológica sistêmica envolvendo componentes humorais e celulares através da ativação de agonistas de receptores do tipo Toll-like (TLR), proporcionando atividade anti-tumoral e anti-angiogênica. Apesar da atividade anti-cancerígena da BCG, uma parcela significativa dos pacientes submetidos a esse tratamento apresenta intolerância, além de complicações potencialmente fatais, como a infecção sistêmica por BCG. Além disso, 50% dos tumores não-músculo invasivos (CBNMI) apresentam reincidência dentro de 4 anos após o tratamento, sendo que 11% dos casos passam a apresentar fenótipo invasivo. A metformina é um fármaco utilizado no tratamento da diabetes tipo 2. Vários estudos demonstraram que esse fármaco apresenta atividade anticancerígena envolvendo diferentes mecanismos, a saber aspectos envolvendo o metabolismo celular. Além da metformina, a recente descoberta do RNA de interferência (siRNA) fez com que essas substâncias passassem a ser estudadas pré-clinicamente quanto à aplicação no silenciamento de genes que estão associados ao câncer. Nesse projeto, objetiva-se desenvolver híbridos de óxido de grafeno (OG) para administração concomitante da metformina e siRNA para VEGF (Fator de crescimento do endotélio vascular). Além disso, propõe-se a associação entre os híbridos de OG contendo metformina e siRNA e a terapia convencional por BCG. Espera-se que essas associações potencializem a ação anti-cancerígena comparado a administração dessas substâncias na forma isolada e em relação à terapia usual por BCG. Para tal, o OG será quimicamente modificado para carreamento dessas moléculas. Os híbridos serão caracterizados por métodos físico químicos, como microscopia de força atômica (AFM), espectroscopia de absorção na região do infravermelho (FTIR), determinação do potencial zeta e tamanho de partícula. A complexação de siRNA ao OG será avaliada por eletroforese. A transfecção celular in vitro do híbrido também será avaliada e expressão de VEGF será quantificada por ELISA. Por fim, os híbridos que apresentarem melhores propriedades físico-químicas, menor citotoxicidade e maior atividade silenciadora sobre a produção de VEGF serão aplicados in vivo para determinação da atividade antitumoral contra CBNMI. (AU)