Papel da 5-Lipoxigenase nuclear e dos leucotrienos na regulação de genes inflamatórios em macrófagos.

Resumo

A inflamação é um processo benéfico e necessário para vida. Entretanto, quando as reações inflamatórias se tornam excessivas, elas podem levar a um resultado indesejado. Em muitas doenças inflamatórias crônicas, a inflamação constitui parte da patofisiologia. A 5-Lipoxigenase (5-LO) tem um papel central na biossíntese de leucotrienos (LTs), um importante mediador inflamatório. As respostas de LTs, os quais geralmente apresentam um mecanismo de ação rápido e de curta duração, são mediadas por receptores acoplados a proteínas G, como os receptores BLT1 e BLT2 para o LTB4, e o CysLT1 e CysLT2 para os cys-LTs. Além do envolvimento da 5-LO na biossíntese de LTs, seu produto catalítico, o ácido 5(S)-hydroperoxy-6-trans-8,11,14-cis-eicosatetraenoico (5-HPETE), também pode ser posteriormente metabolizado a 5-HETE, 5-oxo-ETE e a mediadores lipídicos da família da lipoxinas (LXs). LTs também podem interferir na expressão gênica, conduzindo a efeitos mais duradouros. Diversos trabalhos (envolvendo polimorfismos gênicos e modificações genéticas em camundongos) têm demonstrado que o gene da 5-LO, bem como os LTs, estão envolvidos na aterosclerose, artrite reumatoide, inflamação do infarto do miocárdio, na hiper-reatividade crônica de tecidos pulmonares inflamados de pacientes asmáticos, e outras doenças inflamatórias crônicas, tornando crescente o interesse por pesquisas nessa área. Além disso, diversos estudos tem sugerido que os metabólitos da 5-LO possivelmente atuam no crescimento e na sobrevivência de células cancerígenas. Essas relações com os processos patofisiológicos têm motivado estudos referentes à regulação e função da 5-LO. A atividade enzimática da 5-LO foi descrita pela primeira vez em 1976, e atualmente na literatura existe milhares de artigos científicos sobre esta lipoxigenase. No entanto, muitas questões ainda precisam ser resolvidas. Assim, novas descobertas sobre a ativação da enzima 5-LO podem levar a futuras possibilidades terapêuticas. A localização intranuclear da 5-LO confere alta atividade enzimática na maioria dos tipos celulares. Dessa forma, nosso principal questionamento neste projeto é de como ocorre esse aumento na atividade e se a 5-LO per si ou seus produtos podem apresentar outra função dentro núcleo como um regulador direto da expressão gênica.