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Síntese de dipeptidil nitrilas como inibidores de cruzaína para realização de modificações no warhead

Processo: 16/10362-5
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de julho de 2016
Data de Término da vigência: 30 de junho de 2017
Área de conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Montanari
Beneficiário:Daniel Gedder Silva
Supervisor: Michael H. Gelb
Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Instituição Anfitriã: University of Washington, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:13/01128-0 - Planejamento e síntese de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.DR
Assunto(s):Síntese orgânica   Inibidores enzimáticos   Cruzaína   Trypanosoma cruzi
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:cruzain inhibitors | Organic Synthesis | warhead exchange | Síntese orgânica

Resumo

O estagiário é um bolsista FAPESP (processo: 2013/01128-0), que está ligado ao projeto temático (processo 2013/18009-4), sob supervisão do Professor Carlos A. Montanari. O presente projeto (BEPE), será desenvolvido na Universidade de Washington em Seattle (USA), sob supervisão do Professor Michael Gelb. Nossos melhores inibidores de cruzaína (sub-micromolar) matam o T. cruzi em concentrações variadas e a maioria apresenta potência de baixo micromolar. No entanto, as dipeptidil nitrilas não matam o T. cruzy como esperado: o melhor candidato a fármaco (Neq0594), inibi a cruzaína com um Ki = 2.019 ± 0.5899 e pKi = 5.7, mata o T. cruzi amastigota CL-Brener com EC50 = 0.0265 ± 0.0246 µM, pEC50 = 7.4, noEffect: p = 1.3*10-10. Portanto, nesta proposta de estágio busca-se substituir o warhead nitrila por outros grupos orgânicos, mantendo o esqueleto básico já identificado em nossos trabalhos anteriores e, assim, sintetizar novos compostos para ensaios pré-clínicos. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVA, DANIEL G.; RIBEIRO, JEAN F. R.; DE VITA, DANIELA; CIANNI, LORENZO; FRANCO, CAIO HADDAD; FREITAS-JUNIOR, LUCIO H.; MORAES, CAROLINA BORSOI; ROCHA, JOSMAR R.; BURTOLOSO, ANTONIO C. B.; KENNY, PETER W.; et al. A comparative study of warheads for design of cysteine protease inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 27, n. 22, p. 5031-5035, . (13/18009-4, 13/01128-0, 16/10362-5, 15/14304-7)
SILVA, DANIEL GEDDER; ROCHA, JOSMAR RODRIGUES; SARTORI, GERALDO RODRIGUES; MONTANARI, CARLOS ALBERTO. Highly predictive hologram QSAR models of nitrile-containing cruzain inhibitors. JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS, v. 35, n. 15, p. 3232-3249, . (13/18009-4, 13/01128-0, 16/10362-5)
SILVA, DANIEL G.; GILLESPIE, J. ROBERT; RANADE, RANAE M.; HERBST, ZACKARY M.; NGUYEN, UYEN T. T.; BUCKNER, FREDERICK S.; MONTANARI, CARLOS A.; GELB, MICHAEL H.. New Class of Antitrypanosomal Agents Based on Imidazopyridines. ACS Medicinal Chemistry Letters, v. 8, n. 7, p. 766-770, . (13/18009-4, 13/01128-0, 16/10362-5)