Screening sistematizado de transcritos e alterações moleculares e morfofuncionais induzidas por disfunções metabólicas em neurônios responsivos à leptina no hipocampo

Resumo

A compreensão dos sistemas neurais que controlam a ingestão de alimento e o gasto energético torna-se fundamental diante da crescente prevalência da obesidade nas sociedades modernas. A leptina é um hormônio regulador do balanço energético por meio de ação no receptor LepRb em núcleos hipotalâmicos. O LepRb também é expresso no hipocampo, estrutura central envolvida com o processamento do aprendizado e memória, recentemente relacionada com o controle da ingestão de alimento. No hipocampo, a leptina promove a formação de espinhos dendríticos em neurônios CA1 e CA3, estimula a transmissão sináptica e modula a cognição e a memória relacionada a ingestão. A administração de leptina no hipocampo suprime a ingestão de alimento e a expressão de comportamentos apetitivos aprendidos. Entretanto, os mecanismos de ação da leptina no hipocampo e seu controle do balanço energético ainda não foram definidos. Nossa proposta tem por objetivo: (1) identificar mudanças nos níveis dos transcritos nos neurônios LepRb do hipocampo, por meio de RNA Seq, induzidas por alterações metabólicas (por exemplo, obesidade induzida por dieta); (2) avaliar a necessidade ou a suficiência da ação da leptina nos neurônios do hipocampo para o controle da ingestão de alimento, peso corporal e ansiedade, por meio de re-expressão condicional do LepRb em camundongos Lepr null (utilizando o sistema Cre-LoxP e vetores virais de adeno virus associado); (3) definir os inputs monosinápticos diretos nos neurônios LepRb do hipocampo por meio do sistema Cre-dependent helper virus; e finalmente, (4) avaliar o papel da ativação aguda dos neurônios LepRb do hipocampo sobre a ingestão de alimento e comportamento apetitivo por meio da tecnologia DREADD (Designed Receptors Exclusively Activated by Designed Drugs). Nosso estudo proporcionará a geração de novos conhecimentos sobre as ações da leptina no hipocampo e sua relevância fisiológica em disfunções metabólicas altamente prevalentes em nossa sociedade. Esta proposta representa uma oportunidade excepcional de fomentar e estabelecer novos grupos e campos de pesquisa especializada na instituição sede, de fundamental importância para a saúde humana. Também serão introduzidas metodologias inovadoras para os estudos moleculares, funcionais e de tracejamento neuronal, que permitirão futuras aplicações em diferentes áreas de pesquisa já estabelecidas em nossa instituição.