Papel dos microRNAs derivados de tumores na indução da perda de massa muscular em pacientes com Caquexia Cancerígena

Resumo

A Caquexia é uma síndrome complexa e devastadora, que pode ser causada devido ao Câncer ou outras doenças crônicas, como a Esclerose Múltipla, AIDS, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, Insuficiência Cardíaca, entre outras, levando a um grande prejuízo na qualidade de vida dos pacientes. A Caquexia provocada pelo Câncer, possui uma elevada incidência, chegando a atingir aproximadamente metade dos pacientes com Câncer. Sendo que em estágios mais elevados da doença, esta estimativa pode chegar a 80%. Além disto, a caquexia é considerada a causa imediata de morte de paciente com Câncer, em uma proporção de 22% a 40%. A perda de massa muscular e de gordura começa a ocorrer antes mesmo do paciente exibir uma diminuição da ingestão alimentar. Tanto o tecido muscular, como o tecido adiposo começam a apresentar distúrbios metabólicos e alterações em suas homeostases, com um marcante aumento do catabolismo nestes tecidos, evidenciado por uma elevada lipólise, no tecido adiposo, e proteólise, nos músculos. Este fenômeno está associado aos elevados níveis circulatórios de citocinas pró-inflamatórias. O aumento da circulação de TNF-±, IFN³, IL-6 e IL-1 na condição de caquexia são capazes de ativar a lipólise no tecido adiposo e provocar uma redução da ativação de síntese e aumentar a degradação proteica no tecido muscular. Recentemente, um novo mecanismo tem sido investigado e relacionado com o processo inflamatório e o desenvolvimento da Caquexia Cancerígena. Estudos observaram que mudanças no metabolismo e em respostas inflamatórias podem ser moduladas por microRNAs (miRNA). Os miRNAs são uma família de pequenas e não codificadas moléculas de RNA, compostas por 19 a 24 nucleotídeos, que podem regular a expressão gênica através da degradação de RNA mensageiro (RNAm) ou por inibir a translação proteica. Observou-se que os miRNA participam de importantes funções para o desenvolvimento do Câncer, como nos processos de proliferação, apoptose, migração e invasão. A perda de massa muscular durante o processo de caquexia se deve a um aumento da degradação proteica e alterações metabólicas no músculo em resposta a progressão do tumor. Esta comunicação parácrina e/ou endócrina dos miRNA, para a propagação da inflamação sistêmica, desenvolvimento de metástase e a ativação de vias que promovem a perda de massa muscular parece estar associada a existência de exossomos. A formação de exossomos está ligada a biogênese dos miRNAs. Os miRNAs são formados a partir da transcrição gênica do DNA pela ação da enzima RNA polimerase II, formando transcritos primários de miRNA denominados pri-miRNA. Posteriormente, estes pri-miRNA sofrem um processo de maturação ao serem clivados pelo complexo enzimático Drosha-DGCR8 RNase, gerando assim um pré-miRNA em dupla fita. Este pré-miRNA é transportado do núcleo para o citoplasma através da proteína exportin5 e no citoplasma, ele sofre um novo processo de maturação, onde sua dupla fita é clivada pela ação da enzima Dicer. Deste modo, uma fita madura de miRNA pode ser incorporada a um complexo efetor miRISC (complexo silenciador induzido por miRNA), enquanto a outra fita de miRNA pode ser degradada, ou formar um outro complexo miRISC, ou ser exportada para agir de maneira parácrina ou endócrina como um exossomos. Deste modo, ao se observar o papel dos miRNAs na regulação da inflamação sistêmica e sua participação no processo de Atrofia Muscular decorrente da Caquexia Cancerígena, o estudo dos miRNAs é um campo promissor para o desenvolvimento de novos tratamentos, bem como do diagnóstico precoce para a Caquexia. Sendo assim, no intuito de buscar um melhor entendimento sobre este complexo mecanismo associado a inflamação sistêmica, exossomos de miRNA e perda de massa muscular de pacientes com Caquexia, o desenvolvimento deste presente projeto pretende responder à pergunta: os exossomos derivados do tumor, contendo miRNA podem regular/induzir a espoliação do músculo esquelético? (AU)