Planejamento racional de um agonista de STING como modelo para a implementação de uma plataforma de desenvolvimento de novas imunoterapias contra câncer

Resumo

O câncer continua sendo um desfio à saúde publica mundial, constituindo a segunda causa de mortalidade em todo o mundo. Na atualidade, estratégias terapêuticas como a imunoterapia, têm devolvido a esperança a milhares de pacientes e oncologistas que lutam contra a doença. Existem vários tipos de imunoterapia, os quais têm em comum o mesmo objetivo, preparar o sistema imune do paciente para combater o tumor. Porém, muitas estratégias têm apresentado eficácia discreta, são de difícil implementação na rotina clinica e acabam sendo inacessíveis para a grande maioria dos pacientes. Já outras estratégias, como os inibidores de checkpoints que satisfatoriamente têm sido implementados na clinica, arcam com alta toxicidade e resistência. De nota, o principal problema no tratamento da doença avançada. Hoje em dia, o conhecimento da heterogeneidade molecular e imunológica dos tumores, tem contribuído para orientar acertadamente não apenas seu prognóstico mas também seu tratamento. A promessa, é que esse conhecimento seja traduzido em estratégias que potencializem as imunoterapias existentes e tornem os pacientes com tumores altamente resistentes aos tratamentos, em sobreviventes. Diante desse cenário, há uma necessidade urgente de planejamento e desenvolvimento racional de novas imunoterapias com alta eficácia, baixa toxicidade, baixo custo e de fácil implementação na clínica. O estimulador de genes de interferon (STING) é um receptor citosólico que desempenha um papel significativo na imunidade contra vírus e outros microrganismos intracelulares. Evidências recentes sugerem que STING também desempenha um papel importante na imunidade antitumoral, uma vez que sua ativação induz a produção de interferons de tipo I por células dendríticas (DCs), o qual promove a apresentação cruzada de antígenos a linfócitos T citotóxicos (CTLs) e o estabelecimento de respostas antitumorais protetoras e douradoras. Os genes orquestrados por interferons de tipo I são usualmente encontrados em tumores de pacientes que respondem efetivamente aos tratamentos. Além disso, a baixa expressão de STING em tumores de pacientes, tem sido correlacionada com baixo numero de linfócitos infiltrantes (TILs) e com prognóstico desfavorável. O agonismo de STING sozinho ou em combinação com outras imunoterapias, como inibidores de checkpoint, tem resultado em regressões completas de tumores murinos pouco imunogênicos. Em vista do enorme potencial antitumoral de STING e dada a falta de agonistas que consigam ativar a proteína humana, este projeto tem o intuito de desenvolver um novo agonista farmacológico de STING humano e de aprofundar nos mecanismos celulares de ruptura da imunossupressão mediados por STING em tumores humanos. Resultados de experimentos preliminares feitos com a nossa quimioteca de compostos inéditos, apontaram o protótipo 8a como composto hit a ser o ponto de partida para o desenvolvimento de um novo agonista de STING. Espera-se que este projeto permita a implementação de uma nova plataforma de desenvolvimento racional de novas imunoterapias contra câncer.