Estudo pré-clínico de um inibidor de tubulina que se liga no sítio de ligação a colchicina com potente atividade anti-leucêmica e baixa toxicidade

Resumo

A leucemia linfoblástica aguda (ALL) tem uma excelente taxa de cura, mas 20% dos pacientes ainda apresentam recaída. As células de leucemia recidivada mostram uma maior expressão de transportadores cassete de ligação ao ATP (ABC) associados à membrana quando comparados às células leucêmicas no diagnóstico. A superexpressão dos transportadores ABC diminui os níveis de fármacos de dentro da célula, consequentemente limitando a citotoxicidade do fármaco, uma vez que eles expulsam as moléculas de drogas do interior celular. A descoberta de novas drogas e alvos terapêuticos pode ajudar a melhorar as taxas de recidiva. Os inibidores de microtúbulos representam um grupo de compostos promissores no tratamento da ALL, uma vez que as células leucêmicas necessitam de microtúbulos intactos para uma divisão celular adequada. Trabalhamos com uma acilhidrazona, denominada composto #12, que exibiu atividade eficaz contra microtúbulos e contra leucemia, in vitro. Além disso, o composto #12 não é alvo de transportadores ABC e mostrou toxicidade in vivo muito baixa. O objetivo deste projeto é testar o composto #12 contra modelos xenográficos de ALL de alto risco que expressam o fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR), caracterizando seu(s) mecanismo(s) de ação celular. O rastreio dos xenográficos de ALL de alto risco para o fenótipo MDR será realizado, utilizando o ensaio de exclusão da calceína. O efeito anti-leucêmico do composto #12 será testado em comparação com a vincristina, medindo a presença de células leucêmicas no sangue periférico, perda de peso e sobrevivência em três xenográficos de ALL de alto risco com o fenótipo MDR. Finalmente, a elucidação dos mecanismos de ação do composto #12 em comparação com a vincristina e a colchicina será feita usando análise de expressão gênica e validação funcional de alvos potenciais. (AU)