Estratégias ômicas na investigação de biomarcadores para diagnóstico precoce de pacientes com doenças biliares progressivas

Resumo

A Colestase Intra-Hepática Familiar Progressiva (PFIC) é uma doença hereditária autossômica recessiva que pode afetar a secreção, fluxo ou a excreção de sais biliares no fígado. Com isso, ocorre um aumento da hepatotoxicidade devido a altas concentrações dos sais biliares que ficam acumulados no fígado e são responsáveis pelo desenvolvimento de Cirrose e falência hepática. A progressão da doença para a fase crônica, na maioria das vezes, está relacionada ao diagnóstico tardio, pois a doença só é diagnosticada por meio de biópsia do fígado, sendo este um procedimento caro, invasivo e, muitas vezes, demorado para sua realização. Desta forma, métodos alternativos que permitam o diagnóstico rápido através de exames de sangue, saliva ou urina tornam-se altamente atrativos, principalmente por serem métodos menos invasivos e de maior acesso a população. A Colangite Esclerosante Primária (CEP) e Colangite Biliar Primária (CBP) são doenças hepáticas colestáticas autoimunes que podem ser desencadeadas devido a uma predisposição genética. Ambas as doenças são caracterizadas pela inflamação dos ductos biliares intra- e/ou extra-hepáticos que levam à sua destruição e que ocorrem devido a retenção de sais biliares no fígado. Esse processo ocasiona danos secundários aos hepatócitos, além da deposição progressiva de fibrose que, quando não tratada adequadamente, pode evoluir para cirrose e falência hepática. Pacientes com CEP apresentam diagnóstico associado a doença intestinal inflamatória e, apresentam maior risco de desenvolverem Câncer gastrointestinal. As análises ômicas (metabolômica, lipidômica e/ou proteômica) podem auxiliar vários fatores: 1- na obtenção de diagnósticos precoces; 2- na melhor caracterização bioquímica da doença com o intuito de auxiliar na seleção das terapias e 3- no desenvolvimento de novos fármacos que sejam eficazes para evitar a progressão da doença para o estágio crônico, o qual requer o transplante do órgão. Diante desse cenário, no presente projeto, estratégias analíticas baseadas em ferramentas ômicas serão desenvolvidas e utilizadas para identificar biomarcadores associados aos diferentes tipos de doenças biliares progressivas, bem como para avaliar a eficácia da administração do ácido ursodesoxicólico (UDCA) no tratamento. O objetivo é realizar ensaios utilizando abordagens ômicas global (untarget) através do emprego de técnicas inovadoras de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas de alta resolução (LC-HRMS) e avaliar as diferenças bioquímicas contidas na urina, plasma e saliva dos pacientes e do grupo controle. Com base nas análises ômicas, espera-se encontrar novos biomarcadores que auxiliem de forma efetiva nos diferentes diagnósticos e compreender a ação medicamentosa em nível molecular, o que pode auxiliar em estudos posteriores do desenvolvimento de novos fármacos. (AU)