Como o sexo e o estrógeno afetam a via da O-GlcNAc? Uma abordagem proteômica

Resumo

Mulheres em idade fértil são consideradas hemodinamicamente mais jovens do que homens da mesma faixa etária. Entretanto, esta diferença é abolida na pós-menopausa, período em que há redução dos níveis plasmáticos de estrógeno. O efeito cardiovascular do tratamento hormonal com estrógeno na pós-menopausa é extremamente controverso, uma vez que o estrógeno tem efeitos opostos na vasculatura. Enquanto em mulheres na pré-menopausa o estrógeno exerce efeito protetor nas células endoteliais aumentando a síntese de óxido nítrico (NO) e prostaciclina (PGI2), no envelhecimento este efeito é abolido. Da mesma forma, a ativação da via O-GlcNAc, modificação pós-traducional que altera atividade de inúmeras proteínas, tem efeitos opostos no sistema cardiovascular. Por um lado, níveis aumentados de O-GlcNAc são benéficos para a sobrevida celular em condições associadas ao estresse oxidativo, hipóxia, isquemia e reperfusão e trauma hemorrágico. Entretanto, em condições crônicas, como hipertensão arterial, diabetes e envelhecimento, níveis elevados de proteínas modificadas por O-GlcNAc contribui para disfunção vascular. O aumento dos níveis de O-GlcNAc altera diretamente a função de proteínas, modulando a atividade enzimática, a interação proteína-proteína, ligação ao DNA, localização e degradação. Proteínas importantes para a função vascular como a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) são modificadas por O-GlcNAc e tal modificação tem impacto negativo na função vascular. Pouco se sabe sobre o efeito do estrógeno e de diferenças sexuais na via da O-GlcNAc e como isso impacta a função vascular. O objetivo do presente projeto é investigar como o estrógeno e o sexo podem alterar a sinalização da O-GlcNAc nas células endoteliais e contribuir para gênese das doenças cardiovasculares. Portanto, avaliaremos como o estrógeno e o sexo modifica a expressão e a atividade das principais proteínas da via O-GlcNAc, incluindo OGT, OGA, GFAT, bem como proteínas-alvos da O-GlcNAc. Protocolos experimentais para abordar nossos objetivos específicos serão realizados no laboratório da Professora Natasha E. Zachara na Johns Hopkins Medical School. A professora Zachara é líder mundial em glicobiologia e fez contribuições seminais para o campo O-GlcNAc. Este estudo complementará o projeto do Dr. Tiago J. Costa no Brasil, onde ele investiga o papel da O-GlcNAc na expressão e na função do receptor alfa de estrogênio em modelo murino de envelhecimento. (AU)