Investigação translacional em doenças cardio-metabólicas: estudos pré-clínicos e clínicos dos mecanismos cardioprotetores e antidiabéticos

Resumo

O diabetes mellitus (DM) é uma doença complexa que compromete todos os órgãos do corpo e cuja prevalência se encontra em expansão em quase todos os países do mundo. O número de indivíduos com diabetes no Brasil aumentou de 2,7 para11,7 milhões de indivíduos de 1980 a 2014 (The Lancet 2016 387, 1513-1530). Independentemente dos mecanismos intrínsecos envolvidos na gênese do comprometimento dos órgãos alvo pelo diabetes, a base comum de todas as consequências do DM é a hiperglicemia, uma condição associada a intensas alterações metabólicas que levarão ao aumento da morbidade e mortalidade no longo prazo. Introdução do tratamento hipoglicemiante, principalmente a insulina e os primeiros agentes antidiabéticos orais, na primeira parte do século XX, modificou esse cenário, promovendo o aumento na expectativa de vida dos pacientes sendo que as doenças cardiovasculares e renais se tornaram as principais causas de morte. Como consequência natural, os desfechos cardiovasculares renais tornaram-se os desfechos mais estudados em ensaios clínicos e pré-clínicos, envolvendo pacientes com diabetes. Vários medicamentos hipoglicemiantes orais diferentes foram desenvolvidos para o tratamento da hiperglicemia, sendo que estas substâncias atuam em diferentes sítios de ação. Em 2009, uma abordagem fisiopatológica foi proposta como um novo paradigma para alcançar o controle glicêmico duradouro e estável em pacientes com DM. O paradigma é baseado em um esquema criativo chamado octeto ominoso que tem hiperglicemia no núcleo central (Ele Ferrannini, and Ralph A. DeFronzo Eur HeartJ 2015;eurheartj.ehv239). De acordo com esse modelo, uma combinação pelo menos tripla de medicamentos hipoglicemiantes deveria ser adicionada à intervenção no estilo de vida, visando atingir níveis de hemoglobina glicada inferiores a 6,0%.2Por um certo período, na prática clínica, perseguiu-se o controle rigoroso da glicemia, denominado eixo glucocêntrico do tratamento do DM. Esta estratégia, entretanto, sofreu importante revés quando alguns estudos clínicos não foram capazes de comprovar a redução de mortalidade e de complicações cardiovasculares e, além disto, estiveram associados à maior incidência de hipoglicemia com consequência graves, em especial na população idosa. Este cenário se modificou a partir dos resultados de ensaios clínicos recentes, especialmente aqueles envolvendo medicamentos da classe dos inibidores dos co-transportadores de sódio-glicose do tipo 2 (iSGLT2), que mostraram uma redução impressionante nos desfechos cardiovasculares, o que originou o termo cardiocêntrico para orientar o tratamento do DM. Uma significativa parcela dos pacientes envolvidos nestes estudos, entretanto, estava recebendo, à exemplo do que propunha o esquema do octeto ominoso, outras classes de medicamentos como metformina, insulina esulfoniluréias. É possível supor, portanto, que tais resultados possam ser atribuídos ao conjunto dos medicamentos utilizados, mas, acima de tudo, é imperioso compreender quais os mecanismos, além da redução da glicemia que explicam estes resultados. Considerando o crescente número mundial de pacientes com diabetes, a proposta do presente projeto é, por meio de ensaios clínicos e pré-clínicos, entender o complexo mecanismo metabólico e os sítios de ação que explicam os benefícios dos medicamentos antidiabéticos. Este projeto temático envolve pesquisadores com experiência acumulada em pesquisa básica, translacional e clínica, compondo um ambiente propício e virtuoso para responder as questões levantadas e fomentar formação de novos pesquisadores. A partir destas informações, será possível elaborar propostas terapêuticas que conjuminem as vantagens das estratégias glucocêntrica e cardiocêntrica e evitem a ocorrência de hipoglicemia. Além disto, poderão surgir perspectivas para o desenvolvimento de novas intervenções farmacológicas que possam atuar nestes sítios de ação. (AU)