Efeitos da inibição farmacológica de MurF sobre a disfunção e atrofia diafragmática induzida pela ventilação mecânica em ratos

Resumo

A ventilação mecânica prolongada induz a disfunção e atrofia diafragmática, uma condição clínica de inicio rápido e progressiva, e associada ao insucesso do desmame ventilatório e mortalidade de pacientes críticos. A compreensão dos mecanismos biológicos causadores da disfunção e atrofia diafragmática induzida pela ventilação mecânica é essencial para o desenvolvimento de terapias eficazes. Sabe-se, que o aumento da atividade E3 ligase de MuRFs e a degradação de proteínas pela via ubiquitina-proteassoma é um dos principais mecanismos envolvidos no desenvolvimento dessa disfunção. Ademais, evidências recentes sugerem que camundongos MuRF1 knockout apresentam uma proteção contra o desenvolvimento da disfunção e atrofia diafragmática, sendo essa E3 ligase, portanto, um potencial alvo terapêutico. Apesar disso, ainda não se sabe qual o impacto e o potencial da inibição farmacológica de MuRFs sobre o desenvolvimento dessa condição clínica. Diante disso, o objetivo geral dessa pesquisa é investigar os efeitos do composto MCEMBL#205, um inibidor farmacológico de MuRF, sobre a disfunção e atrofia diafragmática induzida pela ventilação mecânica prolongada em ratos. Os objetivos específicos são: 1) testar os efeitos diferentes doses do MCEMBL#205 sobre marcadores da atividade de MuRF no diafragma; avaliar os efeitos do MCEMBL#205: 2) sobre a contratilidade do diafragma; 3) sobre a massa do diafragma; 4) sobre reguladores transcricionais de MuRF; 5) sobre marcadores de síntese proteica; 6) sobre marcadores de degradação proteica; 7) sobre marcadores de estresse oxidativo; e 8) sobre proteínas reguladoras de cálcio. Essa pesquisa contribuirá para o melhor entendimento sobre os efeitos biológicos do composto MCEMBL#205 no diafragma e sua potencial translação clínica para uso terapêutico em humanos. (AU)