Interação física e funcional do NHE3 com o SGLT2 em túbulo proximal renal: implicações fisiológicas, fisiopatológicas e terapêuticas

Resumo

NHE3 é a isoforma do trocador Na+/H+ mais abundante na membrana apical do túbulo proximal renal, sendo responsável pela reabsorção de grande parte do NaCl e NaHCO3 filtrados pelos glomérulos. Esta isoforma de trocador tem, portanto, papel essencial na homeostase de volume, na homeostase ácido-base e na determinação dos níveis de pressão arterial sistêmica. Existem inúmeras evidências na literatura de que hormônios, compostos associados com a regulação do metabolismo da glicose, assim como o Diabetes experimental e agentes antidiabéticos afetam a atividade do NHE3 em túbulo proximal renal. Adicionalmente, nossa recente descoberta que o hormônio incretina peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) exerce efeito fisiológico sobre o manuseio renal de sódio, em parte através da inibição da atividade do NHE3, reforça a existência de uma relação entre a homeostase da glicose e a regulação do balanço de sal e do volume extracelular. A glicose é inteiramente reabsorvida no túbulo proximal por meio dos transportadores dependentes de sódio, SGLT1 e SGLT2. Resultados de nosso laboratório, recentemente publicados, indicam que o inibidor específico de SGLT2 empagliflozina reduz a atividade do NHE3 e que apenas o SGLT2, mas não o SGLT1, colocaliza-se com o NHE3 na membrana apical de túbulo proximal renal. Os inibidores do SGLT2 constituem a mais nova classe de anti-hiperglicemiantes e os únicos agentes antidiabéticos que reduzem eventos cardiovasculares. Diante do exposto, os objetivos principais deste projeto são: testar a hipótese de que o NHE3 e o SGLT2 associam-se fisicamente em túbulo proximal renal, elucidar o possível mecanismo pelo qual o inibidor do SGLT2 inibe a atividade do NHE3 e investigar a importância fisiopatológica e terapêutica da associação física e/ou funcional do NHE3 com o SGLT2 em doenças nas quais há distúrbios da homeostase glicêmica e/ou volêmica como o Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), Hipertensão Arterial e Insuficiência Cardíaca Congestiva. Dada a prevalência do DM2 e os efeitos benéficos glicêmicos e cardiovasculares dos inibidores do SGLT2 nesta população, é possível que milhões de indivíduos irão tomar estas drogas nos próximos anos. Tais aspectos justificam o empenho em buscar um maior conhecimento sobre as interações fisiológicas do SGLT2 e das ações dos seus inibidores em túbulo proximal renal. (AU)