Delineando o impacto fisiológico e tóxico do TnP na sinalização do receptor de hidrocarboneto arílico (AhR) por meio de perfis morfométricos e transcriptômicos usando o modelo Zebrafish

Resumo

Nosso grupo identificou no veneno do peixe Thalassophryne nattereri um novo peptídeo cíclico, o TnP, em estágio de desenvolvimento pré-clínico indicado para doenças inflamatórias crônicas, como asma e esclerose múltipla. Dados recentes mostram seu valioso potencial como uma droga antiinflamatória segura devido à sua capacidade de controlar o tráfego e ativação de leucócitos em resposta à inflamação. Paralelamente, o Receptor de Hidrocarboneto Arílico (AhR), fator de transcrição dependente de ligante historicamente conhecido por suas respostas tóxicas a poluentes manufaturados, tem sido apontado como uma molécula crucial em diversas atividades biológicas. O AhR participa de vários processos fisiológicos na saúde e nas doenças, particularmente na regulação imunológica, resposta inflamatória, tumorigênese e diferenciação celular, dentre outras condições patológicas. Originalmente, o AhR foi descoberto devido à capacidade de vários produtos químicos de induzir o citocromo P450 e, portanto, alterar o metabolismo e a farmacocinética de outras drogas, o que tem implicações para a prática clínica. Uma vez que o zebrafish (Danio rerio) pode ser usado em vários estágios na descoberta de drogas e oferece várias vantagens, como o sistema imunológico inato isolado, que é bem conservado em relação aos humanos, é extremamente útil para avaliar a desregulação da resposta inflamatória. Nossa hipótese é que, em um modelo de inflamação induzida por LPS usando zebrafish, o TnP pode influenciar as vias de sinalização do AhR, que, por sua vez, controlam a transcrição de genes inflamatórios, RNA regulatório não codificador e homeostase. Assim, este estudo tem como objetivo elucidar os mecanismos moleculares decorrentes da inter-relação entre TnP e AhR e avaliar a atividade de TnP durante a resposta inflamatória tanto na presença quanto na ausência de AhR. (AU)