Avaliação da eficácia terapêutica de células NK CAR anti-GD2 com expressão de GITRL em modelos in vitro e in vivo de tumores de origem neuroectodermal

Resumo

As terapias utilizando células CAR são disponíveis via processos autólogos, pois as células T necessitam de alta compatibilidade de HLA e terapias alogênicas possuem altas chances do desenvolvimento da doença do enxerto contra o hospedeiro. Processos terapêuticos alogênicos (off-the-shelf) permitem imediata disponibilidade de células, reduzindo o tempo de espera do paciente. A geração de células NK-CAR apresenta-se como uma alternativa, por sua elevada capacidade citotóxica e menores restrições à compatibilidade de HLA, possibilitando seu uso em contexto alogênico. O microambiente dos tumores sólidos apresenta barreiras físicas e metabólicas que dificultam a entrada e sobrevivência das células do sistema imune. As células NK têm mostrado excelentes respostas antitumorais, no entanto, são necessárias otimizações no desenvolvimento de células NK-CAR para obter uma resposta persistente. A proposta deste trabalho é a utilização de um CAR de 4 geração (armored NK-CAR) para potencializar a atividade antitumoral de células NK-CAR. As células serão modificadas com CAR anti GD2 seguido da co-estimulação de CD28 e CD3, e secretando GITRL para suprimir a ação de células T regulatórias no microambiente tumoral, reduzindo a imunossupressão local. Para testar essa hipótese, o potencial de expansão e citotoxicidade de células NK-CAR será avaliada in vitro e in vivo em um modelo de glioblastoma multiforme humano, uma neoplasia agressiva de origem neuroectodermal com alta incidência clínica. Portanto, o desenvolvimento de uma terapia off-the-shelf com NK-CAR tem o potencial de fornecer uma abordagem única e mais segura para modular o microambiente tumoral com menos ou nenhum efeito adverso sistêmico. (AU)