Associação entre Doença de Alzheimer e Diabetes Mellitus-2: interação entre proteínas amiloides, toxicidade celular e desenvolvimento de agentes teranósticos

Resumo

Pacientes com doença de Alzheimer (DA) têm alto risco de desenvolver diabetes mellitus tipo II (DM2) e isso impacta vários setores da nossa sociedade. A agregação heterogênea entre as duas proteínas relacionadas a essas doenças, ²A e hIAPP, tem sido proposta como um potencial mecanismo molecular. Entretanto, as características estruturais dos agregados gerados, a sua relação com a toxicidade celular, os danos causados às membranas celulares e como esses fenômenos levam à associação entre essas doenças são questões fundamentais ainda pouco exploradas. Outra questão relevante diz respeito ao desenvolvimento de uma estratégia e/ou composto que potencialize as interações com os aminoácidos alvos dessas proteínas, bloqueando a agregação e a toxicidade celular. Este projeto pretende investigar, em tempo real, o processo de agregação entre ²A1-42 e hIAPP utilizando técnicas espectroscópicas e modelos para bio-membranas com os seguintes objetivos: (1) identificar as condições experimentais que dão origem aos agregados híbridos tóxicos gerados frente a células neuronais e modelos de células ², correlacioná-las com os danos causados aos modelos de membrana neuronal normal e de DA e investigar a influência e efeito de uma terceira proteína (albumina ou insulina) nas interações e toxicidade celular dos agregados ²A/hIAPP; (2) desenvolver novos complexos polipiridínicos de Ru(II) luminescentes para detectar e diferenciar, em tempo real, as espécies geradas durante a incubação ²A/hIAPP e inibir a toxicidade, bloqueando a interação dessas proteínas por meio da interação Ru(II)/²A e/ou Ru(II)/hIAPP, favorecendo as interações por empilhamento p-p, a ligação hidrogênio e/ou interações eletrostáticas com aminoácidos alvos para agregação. Com este projeto, pretende-se ampliar as investigações sobre a toxicidade celular da proteína ²A na DA que realizamos em nosso laboratório para as interações heterogêneas ²A e hIAPP e correlações entre DA e DM2. Acreditamos fortemente que esses estudos são essenciais para estabelecer como esses processos complexos participam da origem e progressão das doenças relacionadas a proteínas amiloides e suas associações no desenvolvimento de novas terapias eficazes contra essas doenças, bem como para abrir novas frentes de pesquisa para outras doenças amiloidogênicas. (AU)