Bases estruturais da atividade proteolítica de isoformas da ADAM10

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa resultante de perdas neuronais e depósitos fibrilares anormais extra e intracelulares, formados por placas senis e emaranhados neurofibrilares, respectivamente. As placas senis se originam pelo acúmulo e agregação do peptídeo beta-amiloide, enquanto os emaranhados neurofibrilares são resultado da hiperfosforilação da proteína tau presente nos microtúbulos dos axônios neuronais. Para evitar a formação das placas senis, é necessário que o processamento da proteína precursora do amilóide (APP) seja realizado sequencialmente por alfa e gama-secretases (rota não amiloidogênica). A principal alfa-secretase envolvida neste processo é a desintegrina e metaloproteinase 10 (ADAM10), um biomarcador periférico que pode contribuir para a compreensão dos aspectos ainda desconhecidos da DA e para um diagnóstico precoce por métodos menos invasivos e de baixo custo. A identificação, pelo grupo, de isoformas solúveis da ADAM10 no plasma e líquido cefalorraquidiano (LCR) em pacientes com DA em concentração superior, leva o grupo a investigar a hipótese de inatividade destas isoformas, que pode ser resultante de um mecanismo de auto inibição do domínio extracelular. A avaliação desta hipótese por meio do estudo da atividade destas isoformas na presença de um anticorpo modulador, contribuirá tanto para a compreensão dos mecanismos biológicos envolvidos na formação das placas senis de beta-amiloides, quanto para a avaliação do efeito de possíveis fármacos que possibilitem a reativação das isoformas por modulação conformacional.