Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares (TT5)

Resumo

Legionella longbeachae é uma bactéria encontrada no solo e em materiais de jardinagem, capaz de infectar células pulmonares humanas causando pneumonia aguda, conhecida como doença dos Legionários. Nosso grupo estabeleceu um protocolo de infecção intranasal que recapitula esta doença em camundongos C57BL/6. Demonstramos que o sistema de secreção do tipo IV bacteriano (T4SS) é essencial para a proliferação bacteriana in vivo e desenvolvimento da resposta imune. A produção de IFN-g, TNF-± e IL-1² pelo hospedeiro é crítico para o controle da proliferação bacteriana (Massis, 2017). Entretanto, pouco é conhecido sobre fatores do hospedeiro que estão relacionados com a exacerbação da doença. Após análise de diversas linhagens de camundongos knockouts infectados por L. longbeachae, observamos que a deficiência no receptor de IL-17 (Il-17ra-/-) culmina em menor mortalidade e redução da carga bacteriana em comparação com animais C57BL/6. Sendo assim, a sinalização via IL-17RA determina a patogênese da infecção por L. longbeachae em modelos experimentais.b) Resultados esperados: diante dos nossos resultados preliminares, objetivamos determinar o papel de IL-17 durante a infecção por L. longbeachae. Para isso, especificamente avaliaremos qual célula é responsável pela produção desta citocina no pulmão de camundongos infectados, focando principalmente em linfócitos envolvidos com a resposta rápida frente à infecção, como células TCR³´+. Também avaliaremos quais os efetores do hospedeiro são importantes para a indução da produção de IL-17, determinando o papel de IL-1², IL-23, TNF e outras citocinas neste sistema. Além disso, também objetivamos determinar os mecanismos pelos quais a IL-17 desencadeia uma resposta deletéria durante a infecção por L. longbeachae, considerando a migração de neutrófilos para o pulmão e a liberação de mediadores inflamatórios por estas células, como IL-6 e MPO.