Envolvimento da via CXCL12/CXCR4 na quimiotaxia de monócitos e na neurogênese pós-natal durante a inflamação hipotalâmica e da obesidade materna no dimorfismo sexual de monócitos

Resumo

A prevalência de obesidade vem aumentando em todo o mundo, atingindo todas as faixas etárias, incluindo mulheres em idade reprodutiva. Na obesidade há um estado inflamatório crônico de baixo grau que envolve a quimiotaxia de células imunes para vários tecidos. Em camundongos, poucos dias após a introdução de uma dieta rica em gordura (HFD, do inglês high-fat diet) inicia-se uma resposta inflamatória no hipotálamo, principal centro regulador da homeostase energética. Após algumas semanas, quando a inflamação hipotalâmica já está estabelecida, observa-se a quimiotaxia de monócitos e redução da neurogênese pós-natal, com supressão do turnover de neurônios envolvidos no balanço energético. Através da análise bioinformática do transcriptoma de monócitos CCR2+ isolados do hipotálamo de camundongos alimentados com HFD, constatou-se a existência de milhares de genes diferencialmente expressos envolvidos no processo de quimiotaxia, com importante dimorfismo sexual, destacando-se a quimiocina Cxcl12 e seu receptor Cxcr4. No núcleo arqueado do hipotálamo (ARC) e na eminência mediana (EM), o gene Cxcl12 é amplamente expresso em células endoteliais, enquanto Cxcr4 é expresso principalmente por tanicitos. Pouco se sabe até o momento sobre o envolvimento da via CXCL12/CXCR4 na inflamação hipotalâmica induzida por HFD. Nesse estudo investigaremos se a expressão de Cxcl12 no endotélio dos capilares sanguíneos do ARC/EM é modulada pela HFD, bem como os mecanismos moleculares subjacentes, e se a via CXCL12/CXCR4 está envolvida na quimiotaxia de monócitos ou no comprometimento de alguma etapa da neurogênese pós-natal hipotalâmica. Também não se sabe, até o presente momento, em que período da vida origina-se o dimorfismo sexual do transcriptoma dos monócitos CCR2+, nem se esse é modulado pela obesidade materna. Sendo assim, avaliaremos se a obesidade materna durante a gestação e o período neonatal modifica o transcriptoma de monócitos CCR2+ na prole, e o perfil sérico de quimiocinas e de marcadores relacionados à quimiotaxia nesses animais. Também verificaremos se essas proles, quando expostas à HFD na vida adulta, apresentam maior susceptibilidade à quimiotaxia de monócitos no hipotálamo. Através de um estudo clínico observacional, avaliaremos se a obesidade materna modifica o perfil sérico de quimiocinas e de marcadores relacionados à quimiotaxia em recém-nascidos. Em conjunto, os resultados deste estudo possibilitarão identificar, de maneira inédita, o papel da via CXCL12/CXCR4 na inflamação hipotalâmica, contribuindo com o avanço do conhecimento acerca do envolvimento das células endoteliais e tanicitos nessa região cerebral. A abordagem translacional proposta contribuirá ainda com a obtenção de dados inéditos acerca dos efeitos da obesidade materna sobre o transcriptoma de monócitos CCR2+, a origem do dimorfismo sexual dessas células, e o perfil sérico de quimiocinas nos neonatos. Além disso, promoverá um avanço na identificação de novos biomarcadores que predispõem o desenvolvimento de doenças inflamatórias, como obesidade e suas comorbidades, desde o início da vida. (AU)