Avaliação do papel terapêutico de antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina na modulação da resposta inflamatória e no metabolismo de esfingolipídios em macrófagos infectados por SARS-CoV-2

Resumo

O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) foi a causa da pandemia de COVID-19, com consequências graves para os indivíduos afetados e para a sociedade como um todo. A biologia e o processo de infecção do vírus têm sido intensamente estudados para obter uma melhor compreensão da base molecular das interações vírus-célula hospedeira. Sabe-se que o SARS-CoV-2 se liga à enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) por meio de sua proteína spike. Durante a infecção por SARS-CoV-2, o vírus também afeta a homeostase dos esfingolipídios, podendo levar a resposta inflamatória exacerbada. A esfingosina e a ceramida pertencem à família dos esfingolípidos e estão abundantemente presentes nas membranas celulares. Foi demonstrado que esses lipídios interferem na fusão de partículas virais de SARS-CoV-2 com células epiteliais primárias em cultura. Os mecanismos de ação foram parcialmente diferentes, pois a esfingosina bloqueou, enquanto a ceramida facilitou a entrada viral. A esfingomielinase ácida (ASM) é vital para a geração de ceramida e a inibição funcional da ASM por drogas reduziu a entrada de SARS-CoV-2 nas células epiteliais. Além disso, medicamentos antidepressivos, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), têm sido estudados na COVID-19. Esses medicamentos podem atuar também, inibindo a ASM, consequentemente reduzindo a infecção por SARS-CoV-2 e diminuindo a produção de citocinas pró-inflamatórias. Neste projeto, serão realizados estudos in vitro utilizando macrófagos e vírus inativado do SARS-CoV-2 para avaliar os efeitos dos medicamentos antidepressivos no metabolismo de esfingolipídios, na produção e composição de vesículas extracelulares (VEs) e na resposta inflamatória. Serão investigados os mecanismos pelos quais os ISRSs atuam na modulação desses processos, utilizando metodologias de espectrometria de massas, visando identificar o potencial terapêutico destes medicamentos antidepressivos na modulação da resposta imunológica e metabólica. Espera-se que os resultados deste estudo contribuam para o avanço do conhecimento sobre o papel dos esfingolipídios na COVID-19 e destaquem a importância dos medicamentos antidepressivos como potenciais agentes terapêuticos adjuvantes na inflamação, oferecendo novas perspectivas para o tratamento de doenças infecciosas virais.