MicroRNAs como terapêuticos da cardiotoxicidade em co-cultura de cardiomiócitos humanos com fibroblastos cardíacos humanos estimulados com doxorrubicina.

Resumo

O câncer de mama é um tipo de câncer com alta incidência e mortalidade entre as mulheres. Vários estudos investigam estratégias e ferramentas para inibir o desenvolvimento da doença ou, quando já diagnosticada, diversas terapias e tratamentos têm sido utilizados. Um tratamento bem estabelecido na clínica é por meio da quimioterapia, destacando-se as antraciclinas. A antraciclina mais utilizada no tratamento do câncer de mama e em vários outros tipos de câncer é a doxorrubicina, porém este fármaco induz múltiplos efeitos deletérios ao coração, gerando cardiotoxicidade. A cardiotoxicidade promove aumento de espécies reativas de oxigênio, inflamação, apoptose, fibrose cardíaca, e estas continuam sendo uma limitação clínica principal no tratamento de pacientes oncológicos que utilizam doxorrubicina. Estes processos associados induzem disfunção diastólica e/ou sistólica, reduzindo a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, gerando insuficiência cardíaca a longo prazo. Alguns estudos in vitro utilizando doxorrubicina em culturas de cardiomiócitos demonstraram efeitos muito semelhantes aos observados em humanos, uma vez que este agente quimioterápico também induziu aumento de espécies reativas de oxigênio, apoptose e fibrose nestas células. Entretanto, os efeitos da doxorrubicina em um modelo de co-cultura contendo cardiomiócitos humanos juntamente com fibroblastos cardíacos humanos sobre a estrutura celular e aspectos moleculares regulados por microRNAs ainda não foram observados na literatura. Também, pouco se sabe sobre a regulação molecular mediada por microRNAs sobre as vias de sinalização associadas ao processo apoptótico induzido por este fármaco neste contexto. Aqui, propomos investigar os efeitos da doxorrubicina na modulação de microRNAs e regulação das vias de sinalização de apoptose, para identificar microRNAs diferencialmente expressos e validar uma ou mais vias de sinalização associadas à cardiotoxicidade e apoptose. Subsequentemente, um microRNA será selecionado para validação in vitro por meio de modulação genética neste modelo cardíaco de co-cultura para a identificação de uma terapia potencial para prevenir e tratar a cardiotoxicidade em resposta à doxorrubicina.Palavras-chave: Câncer de mama; doxorrubicina; microRNAs; cardiotoxicidade.