MicroRNAs regulados pelo treinamento físico como potenciais biomarcadores e terapêuticos da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina no Câncer de Mama: estudo in vivo, in vitro em cardiomiócitos derivados de iPS e clínico com análise em pacientes

Resumo

Cardiotoxicidade promove aumento de espécies reativas de oxigênio, inflamação, apoptose, fibrose cardíaca, e estes continuam sendo os principais problemas no tratamento de pacientes oncológicos que utilizam doxorrubicina. Estes processos associados induzem disfunção miocárdica, diminuindo a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, gerando em longo prazo a insuficiência cardíaca. Alguns tratamentos têm sido descritos como atenuadores destes processos, incluindo o treinamento físico. Evidências apontam que treinamento físico pode inibir a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina, reduzindo a produção de espécies reativas de oxigênio, minimizando a expressão de marcadores pró-apoptóticos e pró-inflamatórios, reduzindo a fibrose cardíaca, bem como prevenindo atrofia cardiopulmonar, aumentando a capacidade aeróbia e de realização do esforço físico, além de atenuar o crescimento tumoral. Entretanto, os mecanismos moleculares que regem estes benefícios induzidos pelo treinamento físico neste contexto, permanecem amplamente desconhecidos, principalmente mecanismos associados aos microRNAs, seus genes-alvo e vias de sinalização. Assim, propomos investigar os efeitos do treinamento físico aeróbio na modulação de microRNAs em modelo animal de Câncer de Mama tratados com doxorrubicina, para a identificação de microRNAs como biomarcadores e validação de uma via de sinalização associada à cardiotoxicidade, inflamação e apoptose, que pode ser alterada de forma benéfica pelo treinamento físico. Posteriormente, o microRNA que foi alterado beneficamente pelo treinamento físico será modulado in vitro em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas e também analisado no sangue periférico de pacientes com câncer de mama tratadas com doxorrubicina. (AU)