MicroRNAs exossômicos como biomarcadores circulantes e mediadores do efeito cardioprotetor em pacientes submetidos a terapias contra o câncer

Resumo

Câncer e doença cardiovascular (CV) são um importante problema de saúde pública global e continuam sendo as principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. A terapia anticancer baseada em agentes cardiotóxicos, como as antraciclinas (inibidores da topoisomerase II intercalantes de DNA), pode levar a danos irreversíveis nos cardiomiócitos, causando insuficiência cardíaca. Fortes esforços têm sido feitos para detectar as doenças em estágios iniciais, bem como para melhorar o desenvolvimento de novas terapias. Nesse contexto, microRNAs (miRNAs) estão emergindo como novas terapias e biomarcadores para várias doenças. Foi demonstrado que os miRNAs são protegidos da degradação nos fluidos corporais empacotados em micropartículas, como exosomos. Este estudo visa detectar miRNAs candidatos como biomarcadores não invasivos de cardiotoxicidade induzida pela quimioterapia. Além da quimioterapia, o treinamento físico aeróbico (AET) tem sido usado eficientemente para o tratamento de doenças cardiovasculares e diferentes tipos de câncer, no entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos por trás da proteção mediada pelo exercício. Assim, os objetivos do projeto são os seguintes: 1) Utilizar modelos celulares e animais para investigar o papel funcional dos miRNAs na cardiotoxicidade devido à quimioterapia; 2) Investigar o potencial de miRs exosômicos como novos biomarcadores circulantes de alterações cardíacas em indivíduos portadores de câncer recebendo quimioterapia. Este projeto colaborativo com o Dr. Srivastava compreenderá a regulação transcricional e pós-transcricional da expressão gênica associada à toxicologia cardiovascular. Utilizando sistemas integrativos que abordam o perfil transcricional do genoma em tumores, a análise de redes de co-expressão genética pode identificar redes como reguladores candidatos e impulsionadores do estado da doença. Da mesma equipe, o professor Emanueli e a dra. Kerrie Ford treinarão um pesquisador visitante do Brasil para preparar frações de exosomos circulantes de amostras de humanos e animais para realizar RNA-seq para analisar em exossomos circulantes e perfil de miRNAs cardíacos em camundongos MMTV-PyMT. Além disso, realizaremos um miRNA Array para analisar a assinatura de miRNAs em exosomos circulantes de pacientes com câncer de mama, antes e após o tratamento com quimioterapia baseada em antraciclina-ciclofosfamida. Esta proposta de colaboração se beneficiará grandemente desta Chamada SPRINT, se concedida; o projeto aprofundará nossa área de pesquisa e iniciará um programa colaborativo frutífero entre os nossos grupos de pesquisa que possuem experiência semelhante e complementar no campo de miRNAs e regulação da expressão gênica no câncer de mama. (AU)