Influência da tirosina quinase Bcr-Abl nas vias de sinalização da apoptose

Autor(es)

Brumatti, Gabriela

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo. [2004]. 125 f., gráficos, ilustrações.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas
• Data de defesa: 21 out. 2004
• Orientador: Amarante-Mendes, Gustavo
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Indexada em: Banco de Dados Bibliográficos da USP-DEDALUS
• Localização: Universidade de São Paulo. Biblioteca do Instituto de Ciências Biomédicas; ICB/T-ICB BMI QW504; B893i 2004

Resumo

A apoptose possui duas vias principais de sinalização. A primeira, denominada Via Intrínseca, é iniciada com os sinais apoptogênicos gerados no interior da própria célula, os quais dirigem-se de algum modo à mitocôndria, promovendo a liberação de fatores apoptogênicos para o citosol, onde induzirão a ativação de moléculas executoras da morte celular. A segunda, conhecida como Via Extrínseca, é estimulada por fatores extracelulares, os quais se ligam aos membros de uma família de proteínas presentes na superfície celular, denominada Receptores de Morte. A interação entre esses receptores e seus ligantes naturais desencadeia, de maneira geral, um processo de apoptose independente do controle mitocondrial (células Tipo I). É importante destacar que, em algumas populações ou linhagens celulares, o sinal iniciado pela via extrínseca passa obrigatoriamente pela mitocôndria. Nesse caso, as células são denominadas Tipo II. A tirosina quinase Bcr-Abl, resultado de uma translocação gênica, é molécula anti-apoptótica que está associada ao desenvolvimento de alguns tipos de leucemias com alta resistência a agentes quimioterápicos. Embora inúmeros sinais bioquímicos iniciados por Bcr-Abl sejam conhecidos e associados à transformação maligna mediada por essa molécula, os mecanismos de ação de Bcr-Abl sobre o programa apoptótico ainda são pouco conhecidos ou controversos. Nesse sentido, nosso objetivo foi investigar alguns aspectos de resistência à apoptose induzida pela expressão de Bcr-Abl. Nossos resultados confirmaram dados na literatura de que a presença de Bcr-Abl confere às células uma extrema resitência a apoptose, e ampliaram esse conhecimento demonstrando que o efeito anti-apoptótico de Bcr-Abl é superior à resistência induzida por Bcl-2 e Bcl-xl, contra estímulos indutores da via intrínseca. Células BCr-Abl-positivas apresentam, na presença de estímulos pró-apoptóticos, uma capacidade maior de reter citocromo c nas suas mitocôndrias, prevenindo, portanto, a ativação de caspases executoras e a conclusão do programa apoptótico. Com o intuito de investigarmos melhor o controle exercido por Bcr-Abl sobre a via extrínseca, procuramos, a princípio, manipular os sinais iniciados pela estimulação do receptor Fas/CD95 nas células Tipo I ou Tipo II...(AU)