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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Development of Pyridine-based Inhibitors for the Human Vaccinia-related Kinases 1 and 2

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Autor(es):
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Serafim, Ricardo A. M. [1, 2] ; de Souza Gama, Fernando H. [3] ; Dutra, Luiz A. [1, 2] ; dos Reis, Caio V. [1, 2] ; Vasconcelos, Stanley N. S. [1, 2] ; Santiago, Andre da Silva [1, 2] ; Takarada, Jessica E. [1, 2] ; Di Pillo, Fulvia [4] ; Azevedo, Hatylas [3] ; Mascarello, Alessandra [3] ; Elkins, Jonathan M. [5, 2] ; Massirer, Katlin B. [1, 2] ; Gileadi, Opher [5] ; Guimaraes, Cristiano R. W. [3] ; Counago, Rafael M. [1, 2]
Número total de Autores: 15
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Estadual Campinas, UNICAMP, CBMEG, Ctr Quim Med CQMED, BR-13083875 Campinas, SP - Brazil
[2] Univ Estadual Campinas, Inst Biol, Dept Genet & Evolucao, Struct Genom Consortium, BR-13083886 Campinas, SP - Brazil
[3] Ache Lab Farmaceut SA, Guarulhos, SP - Brazil
[4] Univ Estadual Campinas, PhD Program Genet & Mol Biol PGBM, BR-13083886 Campinas, SP - Brazil
[5] Univ Oxford, Nuffield Dept Med, Struct Genom Consortium, Oxford OX3 7DQ - England
Número total de Afiliações: 5
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: ACS Medicinal Chemistry Letters; v. 10, n. 9, p. 1266-1271, SEP 2019.
Citações Web of Science: 0
Resumo

Vaccinia-related kinases 1 and 2 (VRK1 and VRK2) are human Ser/Thr protein kinases associated with increased cell division and neurological disorders. Nevertheless, the cellular functions of these proteins are not fully understood. Despite their therapeutic potential, there are no potent and specific inhibitors available for VRK1 or VRK2. We report here the discovery and elaboration of an aminopyridine scaffold as a basis for VRK1 and VRK2 inhibitors. The most potent compound for VRK1 (26) displayed an IC50 value of 150 nM and was fairly selective in a panel of 48 human kinases (selectivity score S(50%) of 0.04). Differences in compound binding mode and substituent preferences between the two VRKs were identified by the structure-activity relationship combined with the crystallographic analysis of key compounds. We expect our results to serve as a starting point for the design of more specific and potent inhibitors against each of the two VRKs. (AU)

Processo FAPESP: 18/03359-3 - Centro de Biologia Química de proteínas quinases: alavancando desenvolvimento de fármacos através de pesquisa de acesso aberto
Beneficiário:Fulvia Di Pillo
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo FAPESP: 18/09475-5 - Novas abordagens para inibidores de proteínas quinases MRCKa, MRCKb e MRCKg
Beneficiário:Stanley Nunes Siqueira Vasconcelos
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 13/50724-5 - Centro de Biologia Química de Proteínas Quinases: alavancando desenvolvimento de fármacos através de pesquisa de acesso aberto
Beneficiário:Paulo Arruda
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Parceria para Inovação Tecnológica - PITE
Processo FAPESP: 16/25320-6 - Planejamento e síntese de inibidores para proteínas quinases subexploradas relacionadas com RNA e epigenética
Beneficiário:Ricardo Augusto Massarico Serafim
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado